Belangrijke begrippen met betrekking tot concentratie-tijd relatie van een farmacon zijn MEC en MTC. MEC is de minimale effectieve concentratie, de concentratie nodig op een therapeutisch effect te hebben. MTC is de minimale toxische concentratie, hierbij is de concentratie giftig. Daartussen ligt de therapeutische marge (niet verwarren met therapeutische breedt; zie farmacodynamiek).
De farmacokinetiek houdt zich bezig met wat het lichaam doet met het farmacon. ADME (absorptie, distributie, metabolisme, excretie) staan centraal. Er wordt veel gekeken naar de concentratie-tijd relatie van een farmacon om zo de optimale dosering te bepalen.
Hemochromatose is een overschot aan ijzer in het lichaam. Er is hereditiare en secundaire hemochromatose. Hereditiar: er wordt chronisch teveel ijzer opgenomen uit het voedsel:
– Mutatie van HFE-gen (meest voorkomend), geeft een tekort aan hepcidine
– Andere genetische afwijkingen Secundair: ijzeroverschot dit ten gevolgen is van een andere ziekte:
– Extra- en intramedullaire hemolyse
– Erytrocytentransfusies
– Niet-geïndiceerde ijzertherapie
Overtollig ijzer slaat neer, in eerste instantie in de lever. Daarna ook in de pancreas, huid, gewrichten, spieren, schildklier en het hart. Daar beschadigd het het orgaan, er treedt functie verlies op.
Kenmerken: gevoel van zwakte, pijn en zwelling van gewrichten, bruine verkleuringen op de huid, gewichtsverlies, buikpijn, leververgroting, miltzwelling, diabetes, libidoverlies, impotentie, vatbaarheid voor infecties, hartfalen, geelzucht en slokdarmbloeddingen.
Hemochromatose wordt behandeld met aderlatingen, als het Hb-gehalte goed is (dus niet bij anemie!). Een andere behandeling is injecties met ijzerchelator. De enige gebruikte ijzerchelator is deferoxamine (Desferal). Deferoxamine bindt ijzer en wordt dat uitgescheiden met gal of de nieren.
Ijzergebrek zorgt voor anemie, microcytaire hypochromische anemie. In de niet-westerse wereld ontstaat de deficiëntie vooral door de mijnworm, die bloedingen in de dunne darm veroorzaken. In westerse landen komt ijzergebrek voor bij jonge kinderen (door snelle groei), zwangeren (ijzer nodig voor foetus), lactovegetariërs en sociaal zwakke bevolkingsgroepen. Kenmerken: moeheid, bleek gelaat, energiegebrek, algehele malaise. Soms pijnlijke tong, slikklachten en nagelafwijkingen. Het bloedbeeld laat kleine erytrocyten zien en er is een laag Hbgehalte.
De deficiëntie kan worden behandeld met ijzertabletten of -drankjes. Als het probleem ligt bij de opname, moet ijzer geïnjecteerd worden.
Bacteriën hebben ijzer nodig om te leven.
Transferrine speelt een rol bij de niet-specifieke afweer. Niet-verzadigd transferrine gaat met succes de competitie aan met bacteriën, het heeft een bacteriostatisch effect. Het eiwit lactoferrine heeft nog een veel sterker bacteriostatisch effect, want het heeft een zeer hoge affiniteit voor ijzer en het is ook werkzaam bij een lage pH. Lactoferrine komt voor in (moeder)melk, zweet, traanvocht, slijm, speeksel, gal en intestinale en urogenitale secreten. Ook zit het in de granula van neutrofiele granulocyten. De neutrofielen zorgen zo voor veel lactoferrine bij een infectie.
Als laatste is er bij een ontsteking ook een verschuiving van de ijzervoorraad. Vanuit het bloed wordt het opgenomen in het MPS, waaruit het moeilijk te mobiliseren is.
Ijzer wordt in het duodenum opgenomen. In voedsel zit veel ijzer, voornamelijk in de driewaardige vorm. Het kan echter alleen als tweewaardig ijzer opgenomen worden, want Fe3+ is niet wateroplosbaar en slaat neer. Daarom zit er in op enterocyten enzymen, reductases, die Fe3+ omzetten in Fe2+. Dit kan ook door vitamine C gedaan worden, vitamine C is een reductor. In vlees zit bloed en dus heam met Fe2+, dit kan met heam en al worden opgenomen.
Fe2+ komt de enterocyt binnen via DMT-kanalen. Andere cellen komt het alleen binnen als het gebonden is aan transferrine. Transferrine bindt aan zijn receptor en dan is er 'receptor gemedieerde endocytose'. In het opgenomen vesikel wordt de pH verlaagd, het ijzer laat los en gaat naar mitochondriën. De transferrine-receptor-complex wordt weer op het celmembraan geplaatst en transferrine laat los.
Om een cel te verlaten moet er ferroportine aanwezig zijn, dit zijn ijzerkanalen. De stof hepcidine kan ferroportine blokkeren, waardoor er geen ijzer vrij in de bloedbaan komt. Hepcidine wordt in hepatocyten aangemaakt als deze veel ijzer aangeboden krijgen.
Transferrine brengt het ijzer naar verschillende cellen. Het belangrijkst is ijzer in de erythropoiese.
2000 mg zit in de erytrocyten die in het beenmerg aangemaakt worden. Transferrine is een glycoproteïne dat 2 specifieke bindingsplaatsen heeft en dus verzadigd is als het 2 Fe2+ gebonden heeft. Het heeft een hoge affiniteit bij een neutrale pH.
In cellen zelf moet ijzer ook gebonden zijn. Hiervoor is ferritine, een bolvormig eiwit dat bestaat uit 24 subunits. Bij ontstekingsprocessen, auto-immuunziekten en kanker wordt er meer ferritine aangemaakt. Deze hebben meer zware subunits. De eiwitmantel kan een beetje beschadigd raken, hierdoor ontstaan er grote, onoplosbare complexen die hemosiderine heten. Ferritine zit ook in het plasma en de hoeveelheid correleert met de intracellulaire hoeveelheid. Hiermee kan een goede schatting gemaakt worden van de hoeveelheid ijzer in het lichaam.
De hoeveelheid ijzer in een cel wordt geregeld met het iron-responsive factor (IRF). IRF is een stof dat aan mRNA kan binden. Zie het schema.
Uitscheiding is niet gereguleerd. Per dag verliest iemand 1 mg, o.a. door afsterven van enterocyten en andere cellen waar ijzer in zit. Bij een menstruatie verliest een vrouw 30 mg ijzer, daarom moeten vrouwen die menstrueren per dag 2 mg ijzer opnemen.
IJzer komt voor als tweewaardig ion: Fe2+ (ferro) en als driewaardig ion: Fe3+(ferri). IJzer is een stof die heel erg gemakkelijk een elektron opneemt en afstaat. Daarom is het belangrijk als katalysator in veel processen en zijn er veel enzymen met een ijzergroep. IJzer is natuurlijk ook heel erg belangrijk bij zuurstoftransport. IJzer zit in het midden van de heammolecuul in hemoglobine. Het ijzermolecuul in heam is tweewaardig, anders kan er geen zuurstof gebonden worden. Hemoglobine met driewaardig ijzer is dus niet functioneel en heet met-hemoglobine. In een gezond lichaam is tussen de 3000 mg en 4000 mg ijzer aanwezig. Het meeste in erytrocyten. Als er ijzer “over” is, wordt het opgeslagen in hepatocyten, spieren en het MPS (mononucleaire fagocyten systeem).
Erythropoiese, de aanmaak van rode bloedcellen, vindt plaats in het beenmerg. Bij de foetus wordt ook in de lever erytrocyten gemaakt. Voordat er een erytrocyt is, worden er een aantal stadia doorlopen. Bij de basofiele erythroblast is de kern klein, waardoor chromatine niet kan spreiden. Er vindt vanaf dan geen celdeling meer plaats. De late, polychromatofiele erythroblast gaat hemoglobine aanmaken. Onder een microscoop is dan een roodkleurig cytoplasma te zien. Het proces wordt gereguleerd door het hormoon erytropoëtine (EPO), gemaakt in de nier en wordt beïnvloed door de zuurstofspanning. EPO heeft invloed op de cellen die de pro-erytroblast voorgaan. Dit zijn bfu en cfu, dus de precursors.
Bij stoornissen in de regulatie kan er hypertensie of hypotensie ontstaan.
Hypertensie ontstaat als de CO stijgt, door sporten bijvoorbeeld en/of als de perifere weerstand
toeneemt, bijvoorbeeld bij nierinsufficiëntie. Essentiële hypertensie: multifactoriële, nieteenduidige
oorzaak (genetisch, foetaal, omgevingsfactoren (o.a. overgewicht, alcohol, natriumrijk
dieet, stress), humoraal, diabetes). Secundaire hypertensie: specifieke, mogelijk behandelbare
oorzaak. Een hoge BD verhoogd de kans op cardiovasculaire ziekten enorm. Er is ook een
samenhang met de risicofactoren (roken, cholesterol, obesitas, diabetes, alcohol, enz.)
De behandeling van hypertensie is afhankelijk van de aanwezige risicofactoren en de mate van
afgegeven wordt.
Een andere behandeling van hypertensie wordt nu onderzocht. Daarbij worden warmtebronnen op
de arteria renalis geplaatst. De afferente zenuwen zijn niet functioneel bij veel warmte. Er worden
dan geen signalen vanuit de nieren naar de hersenen gestuurd. Hierdoor is er geen OS-activiteit
die de bloeddruk verhoogd.
De osmolaliteit (van het bloed) wordt geregeld door het aanpassen van de wateruitscheiding in de nieren. Het setpoint is 280-290 mOsmol/kg water, het wordt voornamelijk bepaald door natrium. De osmolaliteit wordt gemeten door osmoreceptoren. Veranderingen in osmolaliteit zorgen voor osmose waardoor het celmembraan rekt of krimpt, dit zorgt voor een signaal. Bij een hoge bloeddruk zullen de receptoren minder snel vuren (de drempelwaarde is dus hoger), dan bij een lage bloeddruk.
Het renine-angiotensinealdosteron systeem speelt een erg belangrijke rol bij de regulatie van de bloeddruk op langer termijn. Ang II is een sterke vasoconstrictivum (voor efferente vaten). Voordeel van RAAS is dat er veel vochtresorptie is, het nadeel is dat de osmolariteit steigt (zie osmoregulatie). Als gevolg van de activatie van het RAAS is er Na+- resorptie. Om natrium te kunnen resorberen zijn Na+-K+-pompen nodig en daardoor is er ook K+-secretie (dit is dus niet functioneel!).
De nieren spelen op drie manieren een rol bij de bloeddrukregulatie:
1. RAAS
2. Water- en zoutretentie of -afgifte
3. Sympathicus-activiteit
De eerste twee punten zijn het belangrijkst en deze zorgen voor het behoud van een constant ECV. Strechreceptoren in de atria helpen de nieren hierbij (zie schema).
De baroreflex is het belangrijkste regelmechanisme van de bloeddruk op korte termijn. Bij een daling van de bloeddruk, worden baroreceptoren geselectederd en wordt de orthosympathicus (OS) gestimuleerd en de parasympathicus (PS) geremd. Bij een stijging van de bloeddruk visa versa. Zie het schema.
De Vasalva-manoeuvre is een truc om de sympathische activiteit te onderzoeken. De patiënt moet dan met neus dicht tegen zijn vuist blazen, zonder dat er lucht ontsnapt.
De formule voor de bloeddruk is afgeleidt uit de Wet van Ohm:
– Wet van Ohm: spanning = stroom x weerstand (U = I x R)
– Bloeddruk = hartminuutvolume x totale perifere weerstand (BD = CO x TPR)
De cardiac output wordt bepaald door het slagvolume (afhankelijk van bloedvolume (=ECV=effectief circulerend volume) en contractiliteit) en de hartfrequentie. De totale perifere weerstand wordt bepaald door de arteriolen en is afhankelijk van structurele factoren (bouw en stugheid van vaten) en functionele factoren (tijdelijke aanpassingen). De TPR wordt o.a. gereguleerd door endotheel. Bij een hoge bloeddruk is er namelijk een hoge shear stress waardoor er NO wordt afgegeven, dit zorgt voor dilatatie. Bij een lage bloeddruk geeft het endothee endotheline af en dit zorgt voor constrictie.
Gedurende een dag is er veel variatie in de bloeddruk. 's Nachts is de bloeddruk altijd lager, want de hartfrequentie ligt dan lager
