Een geprolifereerde CD4 T-cel kan differentiëren in verschillende typen CD4 cellen. In de linkerafbeelding is dit zichtbaar.

- In de pijl staat aangegeven onder invloed van welke cytokines een cel differentiëert tot dat type cel.

- Boven de cel staat onder invloed van welke masterswitch de differentiatie plaatsvindt.

- Onder de cel staat welke cytokines door dat type effectorcel geproduceerd worden.

De omgeving van een APC is sturend voor de cytokinesproductie van de APC die invloed heeft op de differentiatie van CD4 T-cellen (zie ook figuur 8.20 op pagina 227 van de derde editie van ‘The immune system’).

Een effector T-cel kan zijn functie uitvoeren na binding aan het peptidegebonden MHC-eiwit. Co-stimulatie is niet nodig.

Naïve T-cellen zijn T-cellen die in het lichaam circuleren, maar nog niet in contact zijn geweest met hun antigeen. Als zij wel in contact komen met hun antigeen prolifereren en differentiëren zij tot effector T-cellen: cytotoxische T-cellen, Th1- of Th2 cellen. Deze cellen kunnen snel reageren als zij in contact komen met hun antigeen.

Naïve T-cellen worden op de volgende manier de lymfeklier in getrokken:

1. Een lymfocyt rolt over de endotheelcellen de HEV door binding van adhesiemoleculen (L-selectin op lymfocyt).

2. LFA-1 wordt geselectederd doordat chemokines die gebonden zijn aan de endotheelcellen (CCL21) binden aan een chemokinereceptor (CCR7) op de lymfocyt.

3. LFA-1 bindt sterk aan ICAM-1.

4. Het lymfocyt transmigreert, gaat tussen de endotheelcellen door, de lymfeklier in. Lymfocyten worden naar het T-celgebied getrokken door CCL19 en CCL21 dit bindt aan de CCR7 receptor.

Lymfocyten worden naar het B-celgebied getrokken door CXCL13 dit bindt aan de CXCR5 receptor. Na activatie van een B- of T-cel verandert de expressie van receptoren, waardoor zowel B- als T-cellen in het grensgebied tussen B- en T-celgebied terechtkomen.

Voordat DC’en antigenen kunnen presenteren moeten zij deze eerst opnemen en processen. DC’s kunnen verschillende typen pathogeen op verschillende manieren opnemen:

1. receptorgemedieerde endocytose van extracellulaire bacteriën - MHCII

2. macropinocytose van extracellulaire pathogeen(delen) - MHC-II

3. intracellulaire virussen - MHC-I

4. cross-presentatie van extracellulair opgenomen virussen - MHC-I

5. vervoer van virus(delen) van DC naar DC - MHC-I

Een DC die een peptide presenteert aan een naïve T-cel kan zo een naïve T-cel selectedren. Daarvoor zijn twee signalen noodzakelijk:

1. binding TCR en CD4/CD8 aan peptide-gebonden MHC

2. binding B7 (CD80 of CD86; op DC) aan CD28 (op T-cel)

Een geselectederde T-cel gaat zich delen. Ook is een gevolg van de activatie van een T-cel dat deze CTLA-4 tot expressie gaat brengen. CTLA-4 heeft een hogere aviditeit voor B7 dan CD28. Als gevolg van binding van CTLA-4 aan B7 vind inhibitie van de T-cel plaats: de deling van de cel wordt geremd.

In secundaire lymfoïde organen komen drie verschillende APC’en voor.

o Dendritische Cellen (DC’s)

- Bevinden zich in de lymfeklieren in de B-cel follikels.

- Door de activatie (=maturatie) van DC’en komt B7 (nodig voor co-stimulatie) op het celmembraan.

o Macrofagen

- Komen verspreid over de hele lymfeklier voor.

- Door de activatie van MQ’en (bijv. door fagocytose en afbraak van bacteriën) komen MHC-II en B7 (nodig voor co-stimulatie) op het celmembraan.

- Bij een poging tot activatie van een T-cel door een MQ kunnen zich drie situaties voordoen:

> De MQ heeft niet-bacterieel eiwit opgenomen en presenteert dat op MHC-II, de MQ is niet geselectederd, B7 staat niet op het celmembraan, dus de naïve T-cel wordt niet geselectederd.

> De MQ heeft bacterieel eiwit opgenomen en presenteert dat op MHC-II, de MQ is geselectederd, B7 staat op het celmembraan, dus de naïve T-cel wordt geselectederd.

> De MQ heeft zowel bacterieel eiwit als niet-bacterieel eiwit opgenomen en presenteert beide op MHC-II, de MQ is geselectederd, B7 staat op het celmembraan, dus de naïve T-cel wordt geselectederd.

Aan vaccins worden vaak adjuvants toegevoegd. Deze adjuvants induceren costimulatie waardoor naïve T-cellen goed geselectederd kunnen worden. Stuvia.com - The Marketplace to Buy and Sell your Study Material

o B-cellen in de B-cel follikels

- Bevinden zich in de lymfeklieren in de B-cel follikels.

- B-raken geselectederd doordat zij met hun BCR specifiek antigeen binden en internaliseren. De geselectederde B-cel procest het antigen en presenteert het op MHC en B7, wat door de activatie tot expressie komt.

Als een naïve T-cel alleen signaal 1 ontvangt, wordt deze anerg. Om te kunnen signaleren hebben zowel de T- als de B-cel receptor extra moleculen nodig. De BCR heeft CD3 en

twee ζ-ketens nodig. De TCR signaleert met Igα en Igβ. Op deze moleculen bevinden zich ITAM (Immunoreceptor Tyrosine based Activation Motifs) domeinen. Door clustering van TCR en co-receptoren kan signallering optreden. Activatie van tyrosine kinases die tyrosines fosforyleren spelen hierbij een belangrijke rol. Ook Lck en ZAP-70 zijn voor de signalering de cel in erg belangrijk.

Als gevolg van acitvatie gaan T-cellen zich prolifereren en differentiëren. Dit doen zij onder invloed van IL-2, wat zij zelf uitscheiden. Daarnaast produceren zij een domein om van hun laag affine IL-2 receptor (die op naïve

T-cellen zit) een hoog affine IL-2 receptor te maken.

Naast intracellulaire domeinen met selectedrende domeinen zijn er ook intracellulaire domeinen met inhiberende motieven, namelijk de ITIM (Immunoreceptor Tyrosin Based Inhibitory Motifs) domeinen.

T-cellen ontwikkelen zich in de thymus. De T-cellen komen de thymus vanuit het beenmerg in als ongecommitteerde voorloper. Slechts 2% van deze ongecommitteerde voorlopers verlaat na ontwikkeling de thymus als gecommitteerde mature T-cel. Zij kunnen de thymus zowel als zowel als α:β T-cel als als γ:δ T-cel verlaten.

In de thymus zitten veel epitheelcellen, waarlangs de T-cellen zich bewegen. De epitheelcellen bieden de thymus stevigheid en spelen een rol bij de selectie van T-cellen. Naast epitheelcellen bevinden zich in de cortex van de thymus ook macrofagen en in de medulla macrofagen en DC’s.

In onderstaande afbeelding is te zien hoe een ongecommitteerde progenitor zich ontwikkelt in de thymus:

1. Een gecommitteerde dubbel negatieve T-cel voorloper recombineert het β- γ- en δ-gen.

• Als het het γ- en δ-gen eerder klaar zijn dan het β-gen komt de γ:δ TCR op het celmembraan, stopt de cel met recombineren en ontstaat een gecommitteerde γ:δ T-cel.
• Als het β-gen het eerste klaar is, verzamelt de pre-TCR zich, waardoor de recombinatie stopt.

2. De T-cel is nu een pre-T cel die zich gaat prolifereren en CD4 en CD8 tot expressie gaat brengen. Dit zijn de grote dubbel-positieve thymocyten.

3. In kleine dubbel-positieve thymocyten vindt recombinatie van het α- γ- en δ- gen plaats.

• Als het het γ- en δ-gen eerder klaar zijn dan het β-gen komt de γ:δ TCR op het celmembraan, stopt de cel met recombineren en ontstaat een gecommitteerde γ:δ T-cel.
• Als het α-gen eerder klaar is dan het γ- en δ-gen komt de TCR op het celmembraan.

Opmerkingen bij ontwikkeling in thymocyt:

• Het β- en γ-gen is opgebouwd uit een V, D en J segment. Het α- en γ-gen uit een V en J segement..
• De vorming productief β-keten gen is relatief efficiënt omdat op één chromosoom twee kansen zijn voor de vorming van een productief gen. Er zijn namelijk twee D segementen op de locus aanwezig die niet naast elkaar liggen, maar dmv J- en C-segementen gescheiden zijn.
• Op de α-keten locus op één chromosoom kunnen veel recombinaties plaatsvinden. Na een onproductieve recombinatie kan opnieuw een recombinatie worden uitgevoerd met verder naar buiten liggende V- en J-segmenten.
• De δ-locus is gesitueerd op de α-locus en zal verwijderd worden bij α- keten gen recombinatie.

B-lymfocyten ontwikkelen in eerste instantie in het beenmerg. Daarna verlaten zij het beenmerg voor hun verdere ontwikkeling in de rest van het lichaam. De secundaire lymfoïde organen spelen daarbij een belangrijke rol.
Er zijn zes fasen te onderscheiden in de ontwikkeling van B-lymfocyten:
1. Genereren B-cel met B-cel receptor.
2. Negatieve selectie
3. Postitieve selectie in de periferie
4. Circulatie B-cel door het lichaam
5. Activatie B-cel door binding antigen
6. Uitrijping B-cel tot plasma- of memorycel

B-cellen doorlopen in deze fase verschillende stadia. De naam van de B-lymfocyt is afhankelijk van het stadium
waar de B-cel zich bevindt.
1. Stamcel
B-cellen ontwikkelen zich uit de ‘common lymfoid progenitor’, die zich op zijn beurt ontwikkeld
vanuit de ‘pluripotent hematopoietic stem cell’.
2. Vroege pro-B cel
3. Late pro-B cel
4. Grote pre-B cel
5. Kleine pre-B cel
6. Immature B cel

B-celontwikkeling in het beenmerg wordt gestimuleerd door stroma cellen. Deze cellen hebben contact met Bcellen d.m.v. adhesiemoleculen en geven groeifactoren (IL-7) af.

De recombinatie van de zware keten vind plaats voor de recombinatie van de lichte keten. De recombinatie van de zware keten is ook vele malen inefficiënter dan de recombinatie van de lichte ketens. De redenen hiervoor

zijn de volgende:

o Voor de volledige recombinatie van de zware keten moet twee keer een recombinatie plaatsvinden (D-J en V-DJ). Als hierdoor een niet-werkend product ontstaat moet een nieuwe poging ondernomen worden op het andere chromosoom. Voor de volledige recombinatie van de lichte keten hoeft slechts één recombinatie plaats te vinden. Als hierdoor een niet-werkend product ontstaat kan op hetzelfde chromosoom vaak nogmaals een poging ondernomen worden door verder naar de buitenkant liggende V en J segementen.

o De recombinatie van de lichte keten kan plaatsvinden op vier chromosomen (2x κ en 2x λ). De
recombinatie van de zware keten op slechts twee chromosomen.