Item gefilterd op datum: december 2012

Het is allemaal verklaarbaar. Dingen die je kent uit het dagelijks leven toepassen, dan wordt het makkelijker.

Thermodynamica

Een rots ligt eigenlijk altijd onderaan een berg. De rots is een systeem de rest is de omgeving. Er zijn allerlei variabelen die de toestand van zo’n systeem beschrijven, niet hoe het systeem in die toestand kwam. Energie is zo’n variabele. Energie geeft aan hoeveel werk een systeem kan uitoefenen op zijn omgeving. Een systeem kan werk uitoefenen en een systeem kan warmte produceren of absorberen. Zo kunnen we de toestand van een systeem veranderen. De energie van de rots gaat omhoog en is het grootst als hij boven op de berg ligt.

Je kunt nooit zeggen hoeveel energie er in een systeem zit. Er is meer dan de energie die erin gestopt wordt. Je kunt wel aangeven dat je een toestand hebt voor en na het werk, deze kun je vergelijken en het verschil aangeven. Als de rots omlaag rolt wordt de energie weer minder.

Als een toestand weinig energie heeft is het waarschijnlijk dat je die aantreft, als een toestand veel energie heeft is het niet waarschijnlijk dat je die aantreft. (wet van thermodynamica)

De eerste wet van thermodynamica geeft aan dat je geen energie maken kunt. Je kunt energieën wel veranderen. Energie verdwijnt ook niet. Als je bij de vorm warmte bent is het moeilijk om weer terug te gaan naar een andere vorm, maar het kan wel.

Enthalpy

Is een energievorm. Als je het hebt over biomoleculen dan verander je de enthalpy van zo’n molecuul door chemische interacties te veranderen. Vaak wordt dit warmte-inhoud genoemd. Je verandert het in een systeem door chemische interacties te veranderen.

Entropy

Is ook een energie. Heeft te maken met informatie. Entropie heeft te maken met zowel orde als wanorde. Hoe goed is de orde binnen het systeem? De hoogste waarschijnlijkheid is dat je een systeem op de laagste energie tegenkomt. Hoe zit dat met wanorde? Wanorde in de biochemie is: hoeveel mogelijke toestanden van gelijke energie zijn er voor een systeem?

Zie de formule. Wanorde van het universum neemt alleen maar toe.

Een cel krijgt energie binnen (eten, drinken), deze wordt gebruikt om de wanorde te verlagen. De entropy in de omgeving verandert in positieve richting. Een cel leeft eigenlijk ten koste van zijn omgeving. Vrije energie

‘Gibb’s free energy’ is belangrijk omdat ze de twee concepten van net met elkaar verbindt. Eigenlijk is de vrije energie gewoon het sommetje van die twee. Is de delta G negatief of positief = belangrijk!! Een systeem streeft altijd naar een toestand van lagere energie. Is de delta G negatief dan geeft het systeem energie af als ie positief is moet er energie bij. Als de waarde negatief is is dat een waarschijnlijke reactie, andersom is het onwaarschijnlijk.

Eigenlijk het je een verandering in wanorde, als deze positief is, wordt delta G negatief, dan verloopt de reactie spontaan.

Je kunt wel een energieverschil meten en aangeven (zie tabel). Enthalpy veranderingen en entrophy veranderingen zie ppt.

Je kunt veranderingen van de vrije energie bekijken. Alle systemen hebben een tendentie om energie kwijt te raken en om een lagere energetische toestand te bereiken.

Atoom heeft een kern met een wolk van elektronen erom heen. Tweede sheet is een ouder model klopt eigenlijk ook niet! Er zijn geen vaste banen.

Samenstelling van onszelf vergelijken met samenstelling van de planeet, je ziet dat er een groot verschil in zit! Er zijn elementen op de aarde in overvloed waar je lichaam helemaal niks mee doet.

Atomen streven altijd naar een opgevulde schil! Koolstof heeft bv de neiging om 4 elektronen erbij te pakken of er 4 af te staan.

Waterstof komt altijd voor met zn 2en, ze delen 2 elektronen, is een covalente chemische binding. Deze binding gaat altijd om het delen van elektronen. Er zijn nog veel meer bindingen, deze heten interacties of non-covalente bindingen, hierbij gaat het niet om het delen van elektronen!!

Meest belangrijke element: koolstof. Heeft 4 elektronen in zijn buitenste schil. Een koolstofatoom van 4 covalente bindingen aangaan (zie streeptjes). Heeft altijd de kleur of grijs in een molecuulmodel. Omdat koolstof 4 bindingen aan kan gaan heeft hij heel veel mogelijkheden om moleculen te maken. Daarom bestaan wij voor het grootste gedeelte uit C. Met geen andere stof op aarde kan dit.

Een koolstofmolecuul blijkt er microscopisch net zo uit te zien als een model. Zuurstof is ook belangrijk. Zuurstof heeft 6 elektronen, hij heeft er dus nog twee nodig. Hij kan dus een verbinding aangaan met waterstof, denk aan water H2O. Dit molecuul heeft 2 covalente bindingen.

Hoort niet bij een element: Electronegativiteit = hoe sterk een atoomkern aan elektronen trekt. Zuurstof is behoorlijk sterk, hij trekt hard aan elektronen die in zijn buurt komen en houdt zijn eigen goed vast.

Drie factoren die dit beïnvloeden (zie ppt.):

- de grootte van de elektronenwolk;

- de afstand van de buitenste schaal naar de kern;

- ‘charge density’ binnen de kern.

Ionisch karakter: Na-Cl, een negatieve pool en een positieve. Cl trekt veel harder dan N. Als je een molecuul maakt uit 2 gelijke atomen dan ontstaat er geen polariteit. Polariteit is ontzettend belangrijk. Dit betekent dus dat op een eind van zo’n molecuul per tijd meer elektronen aanwezig zijn dan aan het andere eind. Chemische reacties kunnen eigenlijk alleen plaats vinden in oplossing. Oplossing betekent dat je twee polaire stoffen met elkaar mengt.

Een ionenbrug ontstaat als een atoom veel sterker is dan het andere atoom. Positief en negatief trekken elkaar aan en om ze echt uit elkaar te halen moet je ze oplossen in water. Waterstof is een proton en een elektron, die hij ook nogal vaak kwijtraakt. Hij raakt eigenlijk altijd zijn elektron kwijt bij een binding. Koolstof en waterstof verschillen niet heel erg in elektronegativiteit. Er wordt niet getrokken de elektronen kunnen gewoon hun gang gaan. Molecuul op sheet is olie, kan geen interactie aangaan met water, is een a-polaire stof, die mengen niet met water en die kun je ook niet oplossen in water. Zuur-base-reactie: protonen kunnen worden afgestaan of opgenomen. Berekening bestuderen!!

Metalen hebben hele grote kernen en hele grote elektronenwolken. Een metaal leidt. Een ijzeratoom kan twee verschillende toestanden hebben. Zo’n reactie noem je een redoxreactie: reactie waarbij elektronenoverdracht plaatsvindt.

Wanneer de totale N bij alle groepen gelijk is, hebben de voorspellingen maximale precisie en maximale statistische power. Hoe schever een verdeling is (bijvoorbeeld wanneer je spreekt over een zeldzame ziekte: er zijn veel meer mensen die niet ziek zijn dan mensen die wel ziek zijn), hoe groter het aantal valso positieven wordt (in verhouding tot het aantal ware positieven). De formule wordt dan:

Dit is de stelling van Bayes (in het geval dat er maar twee mogelijkheden zijn). Bekijk pagina 13 voor een rekenvoorbeeld.

Om de accuratesse van een voorspelling te bepalen, gebruik je een classificatietabel. In deze tabel staan de voorspelde waarden en de geobserveerde waarden tegen elkaar uitgezet.

De kwaliteit van de voorspelling kun je berekenen met de PAC:

In veel situaties is PAC een te grove schatting om te kunnen gebruiken. Om een betere kwaliteit van de voorspelling te krijgen, kun je de sensitiviteit en de specifiteit gebruiken. Deze geven de kwaliteit van het instrument weer. De algemene vraag hierbij is: hoe groot is de kans voor elk van de betrokken groepen dat een individu uit een bepaalde groep als lid van die groep wordt herkend? De sensitiviteit (de kans dat een lid van groep A inderdaad in groep A wordt geclassificeerd) kun je berekenen:

Een hoge sensitiviteit is erg belangrijk, maar het is pas iets waard als ook de specificiteit hoog is:

Deze twee begripppen beschrijven de conditionele kans (de kans op gebeurtenis A wanneer gebeurtenis B heeft plaatsgevonden). Een conditionele kans geef je weer als: p(A|B).

Voor de individuele diagnostiek is het niet zo van belang hoe groot de sensitiviteit en de specificiteit zijn. Je wilt weten hoe groot de kans is dat jij zelf een bepaalde diagnose hebt (wanneer die diagnose is gesteld) en hoe groot de kans is dat jij die diagnose niet hebt (wanneer de diagnose is gesteld dat je het niet hebt). De percentages die hierbij horen, zijn de positive en negative predicted value. Ook dit zijn conditionele kansen.

Je wilt op grond van een aantal intervalvariabelen (p≥2) voorspellen tot welke groep uit een set van k groepen iemand behoort. Je kunt onderscheid maken door te kijken vanuit de groepen (descriptieve DA) of vanuit de individuen binnen die groepen (predictieve DA).

Bij het doen van DA moet je jezelf afvragen of je voorspelling zin heeft. Da leidt altijd tot een optimale voorspelling van de nominale variabele vanuit de intervalvariabelen. Een voorspelling stelt iets voor als deze beter is dan wat je op basis van toeval mag verwachten. Dit kun je berekenen met behulp van Wilk’s lambda. Hierbij geldt H0: de groepen verschillen op geen enkele manier op de intervalvariabelen. Wanneer Wilk’s lambda niet significant is, kun je niets voorspellen. Wanneer deze wel significant is, kun je een voorspelling doen die beter is dan je toevalsverwachting. Het is geen garantie voor een goede voorspelling of voor een sterke samenhang tussen de groepsindeling en de intervalvariabelen.

Voor predictieve DA hoef je eigenlijk niet te weten hoe de groepen van elkaar verschillen. Toch wil je vaak graag weten hoe en waarom een voorspelling werkt. Dit kun je bekijken met behulp van de descriptieve DA (komt bij de cursus MVDA aan bod).

Wanneer je een p-dimensionale ruimte hebt waarin je de scores van de verschillende proefpersonen aftekent, die je vervolgens verbindt met de verschillende groepen, kun je achterhalen bij welke groep welke proefpersoon hoort. Dit is namelijk de groep waar de proefpersoon het dichtst bij in de buurt staat. Zie ook figuur 3 op pagina 5. Je kunt de afstand berekenen met de stelling van pythagoras:

Bekijk pagina 6 voor een rekenvoorbeeld. De algemene formule is als volgt:

Wanneer de variabelen verschillende standaarddeviaties hebben, moet je de variabelen standaardiseren (omzetten in z-scores). Als variabelen onderling gecorreleerd zijn, moet je werken in de ruimte van de discriminantfunctievariaten. Wanneer de groepen verschillen in spreiding rondom het gemiddelde moet je de groepspunten wegen naar de standaarddeviaties van de groepen (de afstand wordt kleiner bij een hoge standaarddeviatie).

In de psychometrie wil je twee soorten uitspraken kunnen doen:

Dimensionele uitspraken: wat is iemands plaats op een bepaalde dimensie (bijvoorbeeld extraversie)? Wanneer je het hebt over betrouwbaarheid en validiteit, gaat het meestal om deze benadering.

Classificatie: tot welke categorie behoren we (bijvoorbeeld depressief)? Je wijst hier mensen toe aan categorieën.

Van dimensioneel naar classificatie

Classificatiesystemen worden ook wel taxonomieën genoemd. Vaak zijn classificaties en diagnoses in de psychologie gebaseerd op één of meer dimensionele oordelen. Er is een algemene procedure om van dimensionele oordelen naar classificatie te komen:

1. Onderzoeksgroep: je hebt een steekproef nodig, waarbij de scores op de dimensionele oordelen en op de classificatie van ieder individu bekend zijn.

2. Voorspellingsregel: je probeert binnen die onderzoeksgroep op basis van de dimensionele oordelen te voorspellen wie welke classificatie krijgt. Hierdoor kun je nieuwe gevallen classificeren en je kunt checken hoe goed de voorspellingsregel binnen de steekproef werkt.

3. Classificatie van nieuwe gevallen: wanneer de gevonden voorspellingsregel goed is, kun je hiermee nieuwe gevallen classificeren.

In het eenvoudigste geval heb je scores op één dimensie die je binnen de steekproef op twee manieren kunt classificeren: wel of niet een stoornis. Wanneer je een t-toets uitvoert op de data en de gemiddelde scores van de stoornisgroep zijn sterk significant verschillend in vergelijking met de niet-stoornis groep, heb je aangetoond dat de dimensie samenhangt met de stoornis. Om te kunnen bepalen of je de stoornis ook uit de dimensie kunt voorspellen, maak je gebruik van de grenswaarde XC. Hierop is de voorspellingsregel van toepassing:

• als Xi < XC, dan behoort persoon i tot de niet-stoornis groep.
• als Xi ≥ XC, dan behoort persoon i tot de stoornis groep.

Deze regel werkt niet perfect, omdat er bij echte data altijd wel wat overlap is (mensen die hoog scoren op de dimensie hebben toch geen stoornis, of mensen die laag scoren op de dimensie hebben toch wel een stoornis). Je maakt dus altijd fouten in je voorspelling. Het bepalen van de grenswaarde XC is niet eenvoudig. Je kunt twee soorten fouten maken, de vals negatieven en de vals positieven. Bij het bepalen van de grenswaarde moet je bedenken welke fouten je erger vindt. Daarnaast hangt de grenswaarde af van de vergelijkbaarheid van beide verdelingen

Wanneer je in meer dan twee groepen gaat classificeren op basis van één dimensie, kun je het best gebruik maken van discriminantanalyse.

Confirmatieve factoranalyse (CFA) wordt uitgevoerd volgens een aantal belangrijke stappen:

1. Model specification: een model (pijldiagram of stelsel van vergelijkingen) maken.

2. Model identification: bepalen of je model een unieke oplossing heeft.

3. Model estimation: een (voorlopige) aanname doen dat je model klopt. Je moet schattingen maken van alle vrije parameters in het model (zoals factorladingen en errorvarianties).

4. Model evaluation: bereken de teruggeschatte covariantiematrix. Om deze te vergelijken met de oorspronkelijke covariantiematrix, moet je de chikwadraattoets en de fitmaten berekenen.

5. Model respecification: wanneer bij (4.) blijkt dat het model niet klopt (dit is het geval wanneer de chikwadraattoets significant is en/of als de fit-maten te laag zijn), moet je het model bijstellen. Hierna kun je verder vanaf (2.).

1. Trimmen versus fit verhogen

Je kunt een model bij stap (5.) op twee manieren verbeteren: trimmen of de fit verhogen. Bij het trimmen zet je de vrije parameters vast. Zelfs wanneer je een model hebt met een goede fit, kun je het model nog verbeteren vanwege de spaarzaamheid (wanneer een eenvoudige en ingewikkelde versie beiden even goed werken, heeft de eenvoudige versie de voorkeur).

Bij CFA moet je dus bij twee even goede modellen, het model kiezen dat de minste vrije parameters heeft. Je kunt het aantal vrije parameters verminderen door de factorladingen op nul te zetten of door de correlaties tussen de factoren op nul te zetten. Dit is trimmen. De fit kan hiervan nooit verbeteren, maar wel verslechteren of gelijk blijven.

Bij het verhogen van de fit maak je vaste parameters vrij. Dit betekent dat je pijlen in het paddiagram toevoegt:

• Factorladingen: je laat een manifeste variabele ook op een andere factor laden.
• Correlaties tussen factoren: je staat toe dat er twee factoren gecorreleerd zijn.
• Correlaties tussen errors: je staat toe dat twee variabelen iets gemeenschappelijk hebben dat je niet kunt herleiden tot de factoren.
• Meer factoren: hierdoor wordt het model minder spaarzaam, maar wordt de fit wel groter.

2. Modificatie-indices en residuen

Om te bepalen welke parameters je moet vrijmaken voor een betere fit, kun je gebruik maken van modificatie-indices en van residuen. Een modificatie-index geeft aan in hoeverre het trimmen leidt tot een slechtere fit en in hoeverre het verhogen van de fit leidt tot een verbetering van de fit.

Een residu is het verschil tussen de werkelijke en de teruggeschatte waarde van een element uit de variantie-covariantie matrix. Wanneer een model een perfecte fit heeft, zijn alle errors gelijk aan nul. Bij echte data komt dit nagenoeg nooit voor. In dit geval geldt: hoe dichter het residu de nul nadert, hoe beter het model erin slaagt om de betreffende covariantie of correlatie te verklaren. Om een model bij te stellen, gebruik je de volgende formule: Dit is het gestandaardiseerde residu. Bij een standaardmodel met een goede fit zijn de residuen klein (tussen de -.10 en .10). Er zijn dan ook ongeveer evenveel positieve als negatieve residuen.

3. Analyse van de residuen

Je kunt uit residuen afleiden welke parameters er voor een goede fit moeten worden vrijgemaakt:

• Gecorreleerde factoren: wanneer twee factoren in werkelijkheid positief gecorreleerd zijn, maar deze in het model op nul staat, dan zullen de terugvoorspelde correlaties stelselmatig lager dan de werkelijke correlaties. Wanneer je in een blok residuen van variabelen uit twee verschillende factoren bijna alleen hoog positieve waarden vindt, moet je de factoren correleren waardoor je waarschijnlijk een betere fit krijgt.
• Extra factorlading: wanneer een variabele zowel op de eigen factor als op een andere factor in de werkelijkheid goed laadt, maar de lading op de andere factor in het model op nul is gezet, ontstaat dezelfde situatie als bij de gecorreleerde factoren.
• Gecorreleerde errors: wanneer je een duidelijk van nul afwijkend residu hebt dat geen onderdeel is van een breder patroon, zou je de correlatie tussen de errors van de betrokken variabelen schatten. Gecorreleerde errors zijn echter meestal niet heel bevorderlijk voor de begrijpelijkheid van een model.

Wat gebeurt er als je geneesmiddelen toepast?

Je ziet een uitvergroting van een snelheidsreactie. Als je een enzym wilt reguleren heb je beiden parameters paraat.

Je hebt een competitieve remming: de inhibitor bindt waar eigenlijk het substraat zou moeten binden, daardoor wordt de reactie langzamer. Het is dus een wedstrijd tussen inhibitor en substraat. Je kunt kijken hoe een remmer werkt als je naar de constanten kijkt. Vmax verandert niet, maar Km wordt hoger. Je kunt meer substraat toevoegen en dan knikker je als het ware de inhibitor weer uit het actieve centrum. Denk aan het aidsvirus als voorbeeld. Je maakt iets wat lijkt op het substraat, maar het selectedert het enzym niet.

Daarnaast heb je oncompetitieve remming, komt bijna nooit voor, meer voor volledigheid. Verder is er ook nog mixed of non-competitief: de inhibitor bindt aan het enzym of aan het complex, maar niet in het actieve centrum. De inhibitor kan zowel aan het enzym binden (net als eerste optie) als aan het complex. De inhibitor verkomt dat het enzym beweegt, de formatieverandering kan niet plaatsvinden, het substraat zal niet overgaan in product. Vmax gaat omlaag, Km verandert niet.

Tentamenvraag: remmingsproef en blijkt dat door de remmer Km omhoog gaat? Of Vmax gaat omlaag.

Tenslotte heb je nog allosterische regulatie!! Je kunt Vmax en Km niet gebruiken hier. Hier heb je een enzym wat expres een domeinen heeft om de effector te binden, dus om de activiteit de reguleren. Het evenwicht is er afhankelijk van of er wel of geen allostere effector bindt aan het enzym. Op het moment dat het eindproduct ophoopt, dan wil je even wachten tot er weer behoefte is aan het eindproduct. Het eindproduct rem je dan voor de eerste reactie. Allosterie interacteert met het eindproduct.

Hoe kun je zorgen dat de snelheid van een enzym veranderd?

- covalent en irreversible.

Hoe zorg je dat enzymen alleen het voedsel verteren en geen andere weefsels? Zymogeen is een voorvorm van een enzym wat zelf nog niet actief is. Je ziet een voorvorm Trypsinogeen, je ziet heel veel disulfidebruggen, die houden alles bij elkaar. Je ziet ook een lusine (eenzijketen, een aminozuur). Trypsin (het actieve enzym) knipt altijd in de buurt van het lusine.

In je darm zijn alvast actieve trypsin moleculen aanwezig die gaan dan knippen en dan ontstaat trysine. Dit noem je auto-katalyse. Dit mag niet gebeuren in de pancreas zelf, maar in de darmen. Het kan wel dan krijg je pancreatitis, dan verteer je je eigen pancreas. Als die rode peptide (dia 23) in je bloed gevonden wordt dan heb je de ziekte.

Enteropeptidase wordt door iets anders geselectederd. Zymogeen komt in tentamen!! Een andere manier van covalente modificatie deze is niet irreversible!!!! Hier heb je iets dat reversible is, als een fosfaat bindt krijg je een actief enzym, hier heb je een schakelaar.

Fosfaatgroep eraf is weer inactief. Twee enzymen (kinase en fosfaatase) die de schakelaar beïnvloeden. Het is reguleerbaar omdat je altijd kunt schakelen. Je kunt een fosfaat plaatsen in het actieve centrum, is alleen niet altijd bereikbaar. Je hebt ook nog iets anders een indirecte selectedring, dan bindt de fosfaatgroep ver weg van het actieve centrum. Als het fosfaat bindt dan vindt er een conformatie verandering plaats, er gaat een soort tunnel open, dan kan het substraat het enzym binnen en kan het enzym werken. Dit zijn dus twee belangrijke regulatiepaden.

Onze cellen zitten vol met regulatienetwerken. De driehoekjes geven aan dat daar een fosfaat kan binden (dia 28).

Formule berekent de snelheid van een enzym gekatalyseerde reactie. Je moet even wachten totdat de reactie op gang komt, daarom geen lineaire grafiek.

Om het te meten neem je gewoon een tijdstip en dan kijk je hoeveel product er is gevormd, dan verander je de concentratie substraat. Als je dit steeds herhaalt bij hetzelfde tijdstip krijg je een hyperbool. Als je iets wilt meten wil je iets hebben wat het systeem beschrijft. Voor alle stapjes zijn differentiële vergelijkingen. Michaelis en Menten vroegen zich af hoe je zo’n systeem makkelijker kan beschrijven. Ze hebben bedacht dat het bereiken van de overgangstoestand vrij snel gebeurd, eigenlijk zeg je dus hetzelfde. Je gaat ervan uit dat es en ep niet te scheiden zijn, dat het heel snel van het een in het andere overgaat. Als je kijkt naar het begin v.d. reactie, en je hebt veel substraat en weinig enzymen, je hebt dus eigenlijk nooit e + s, maar eigenlijk meteen es. Daarom laat je ook dat weg. Nu heb je alleen nog es en e + p. Je hoeft eigenlijk geen rekening te houden met de terug reactie, omdat er nog maar heel weinig product gemaakt is. De reactie verloopt eigenlijk alleen maar naar rechts, nu is het simpel geworden. En dan kom je dus op die formule.