Item gefilterd op datum: december 2012

De rhinal cortex- bestaande uit de entorhinal cortex en de perirhinal cortex- is vaak beschadigd bij patiënten met laesies aan de mediale temporale kwab. Deze gebieden projecteren naar de hippocampus, dus conventionele operaties en verschillende vormen van hersenschade die van invloed zijn op de hippocampus kunnen ook tot hersenschade leiden aan de rhinal cortex.

Onderzoek Murray

Onderzoek van Elisabeth Murray en haar collega’s gebruikten neurotoxische laesie-technieken om selectief bepaalde hersencellen in de hippocampus of rhinal cortex bij apen te beschadigen. Hierbij werd onderzocht wat de specifieke bijdrage van elk hersenstructuur is met betrekking tot amnesie. In het onderzoek van Murray, grijpen de apen naar objecten waarbij onder sommige objecten een beloning ligt (zie onderstaande Figuur 18A). Om deze beloning te vinden, moeten de apen beschikken over het vermogen om (1) objecten te herkennen en (2) een object herkennen in een bepaalde context (zie Figuur 18B).

Uit dit onderzoek kwam naar voren dat apen waarbij de hippocampus selectief verwijderd was zij geen beperkingen vertoonden tijdens de herkenningstaak, maar wel tijdens de contextstaak. In tegenstelling tot apen waarbij de rhinal cortex selectief verwijderd was. Die vertoonden ingrijpende anterograde en retrograde beperkingen op de object-herkenningstaak. Met andere woorden, object herkenning (feitelijke of semantische kennis) is afhankelijk van de rhinal cortex en contextuele kennis (autobiografische of episodische kennis) is afhankelijk van de hippocampus.

De hippocampus is onderdeel van het limbisch systeem en strekt zich uit in een curve van de laterale neocortex van de mediale temporale kwab tot de middellijn van de hersenen. Het bestaat uit twee gyri:

(1) De Ammonshoorn; het bovenste gekromde deel van de hippocampus; bevat piramidecellen

(2) De gyrus dentatus; het onderste deel van de hippocampus; bevat granule cellen

De piramidecellen van de Ammonshoorn zijn onder te verdelen in vier groepen: CA1, CA2, CA3 en CA4 (waarbij CA staat voor Cornu Ammonis, Latijns voor de Ammonshoorn). Om structurele en functionele redenen, zijn de cellen van de Ammonshoorn en de gyrus dentatus in verschillende mate gevoelig voor anoxia (gebrek aan zuurstof) en voor giftige stoffen (toxinen). Bijvoorbeeld, bij milde anoxia, zullen CA1 cellen waarschijnlijk het meest afsterven; en bij meer ernstige anoxia, zullen andere CA cellen afsterven en als laatst, zullen de cellen van de gyrus dentatus afsterven.

De hippocampus is door middel van twee paden verbonden met de rest van de hersenen:

(1) Het perforante pad; verbindt de hippocampus met de achterste neocortex

(2) Het fimbria-fornix pad; verbindt de hippocampus met de thalamus en frontale cortex, de basale ganglia en de hypothalamus

De granule cellen zijn de sensorische cellen van de hippocampus en de piramidecellen zijn de motorische cellen van de hippocampus. De CA1 cellen projecteren naar een ander deel van de temporale kwab, genaamd de subiculum. De cellen in de subiculum projecteren terug naar de temporale kwab en dan voorwaarts naar de thalamus en hersenstam.

Historische casussen over de functie van de hippocampus

Squire en collega’s beschrijven twee patiënten, R.B. en D.G., wiens laesies beperkt zijn tot het CA1 gebied van de hippocampus. Beide patiënten lijden aan retrograde amnesie, waarbij zij herinneringen van 1 à 2 jaar terug niet meer konden herinneringen.

Ook beschrijven zij patiënten L.M. en W.H., die meer ingrijpende laesies hebben aan de hippocampus. Beide patiënten lijden aan retrograde amnesie, waarbij zij herinneringen van 15 à 20 jaar terug niet meer konden herinneringen.

Tot slot, beschrijven zij patiënt E.P., die complete schade heeft aan de hippocampus en omliggende hersenstructuren. Deze patiënt lijdt aan retrograde, waarbij herinneringen van 40 à 50 jaar niet meer herinnerd kunnen worden.

Squire en collega’s concludeerden daarom dat de hippocampus belangrijk is voor het terughalen van herinneringen voor een korte periode van tijd en omliggende hersenstructuren belangrijk zijn voor herinneringen die verder terug in tijd gaan.

Bewijs tegen:

Casusbeschrijving van V.C.

Een patiënt waarbij de hippocampus compleet verwijderd was en omliggende hersenstructuren onbeschadigd bleven, lijdt aan retrograde amnesie waarbij hij zich zijn gehele leven niet meer kan herinneringen (Lisa Copolettie en collega’s).

Neurale connecties naar de hippocampus

- David Gaffan en Elizabeth Gaffan beschrijven een serie van patiënten met aanhoudende schade aan het fimbria-fornix pad, waarbij de hippocampus bespaard bleef. Deze patiënten vertonen retrograde en anterograde amnesie vergelijkbaar met eerder beschreven patiënten met schade aan de temporale kwab. Hoewel deze waarschijnlijk niet zo ingrijpend waren

- Schade aan de temporale stam, een pad dat de temporale kwab verbindt met de frontale kwab, draagt bij aan amnesie

- Afsnijden/verwijderen van de wederzijdse verbinding tussen achterste neocortex en de temporale kwab kan leiden tot amnesie

Hoewel de specifieke aard van de bijdrage van de hippocampus aan het geheugen discutabel is, kunnen er wel vier conclusies getrokken worden (o.b.v. de hiervoor besproken onderzoeken):

(1) De onderliggende neurale mechanismen van anterograde en retrograde amnesie lijken deels verschillend te zijn, waarbij retrograde verstoringen in het geheugen beschouwd worden als minder ernstig dan anterograde verstoringen

(2) Episodische herinneringen worden meer in negatieve zin beïnvloedt door beschadigingen aan de hippocampus dan semantische herinneringen

(3) Vooral het autobiografisch geheugen wordt beïnvloedt

(4) Net als dat patiënten met schade aan de hippocampus niet in staat zijn om terug in te tijd te ‘reizen’, zijn zij niet in staat om toekomstige gebeurtenissen voor te stellen waarin zijn een rol spelen.

Autobiografisch geheugen

Episodisch of autobiografisch geheugen bestaat uit gebeurtenissen die een persoon zich (bewust)kan herinneren. Het episodisch geheugen is uniek, omdat het mensen in staat stelt om persoonlijke ervaringen uit hun leven te herinneren. Autonoetic Awareness of time

In hoofdstuk 16 beschreven wij Endel Tulving’s concept van autonoetic awareness of zelfkennis. Mocht je vergeten zijn wat dit betekent, autonoetic awareness is het menselijk vermogen om :

(1) zichzelf mentaal door tijd te verplaatsen (verleden, heden, toekomst)

(2) zichzelf mentaal verplaatsen in wat-als scenario’s

(3) zijn of haar eigen gedachten te analyseren

Mensen met schade aan de mediale of ventrale frontale kwab verliezen vaak dit vermogen van zelfkennis en ervaren vaak problemen in het dagelijks leven. Dit komt omdat beperkingen in de autonoetic awareness resulteert in verstoringen in het reguleren van je eigen gedrag.

Casusbeschrijving van K.C.

K.C. had op 30-jarige leeftijd een motorongeluk waardoor hij ernstige hersenschade opliep aan o.a. de mediale temporale kwab, met als gevolg een ernstige vorm van amnesie. Echter, veel cognitieve capaciteiten van K.C. zijn intact gebleven. Zo is zijn intelligentie en verbaal vermogen normaal; hij heeft geen problemen met lezen of schrijven; zijn vermogen om zich te concentreren en om zijn aandacht te behouden zijn normaal; zijn gedachteproces is helder; hij is in staat om te schaken, kaartspelletjes te spelen en het orgel te bespelen; zijn vermogen om dingen mentaal te visualiseren is intact; en zijn prestaties op kortetermijngeheugen taken is normaal. Maar K.C. heeft wel moeite met het zich herinneren van autobiografische gebeurtenissen. Hij is niet in staat om door ‘tijd te reizen’, waardoor hij zich niet kan voorstellen wat hij in de toekomst zal doen of wat hij in het verleden gedaan heeft.

Casusbeschrijving van M.L.

M.L had vergelijkbare symptomen als K.C, maar M.L. had hersenschade aan zijn rechter ventrale frontale cortex en onderliggende witte stof, waaronder de uncinate fasciculus; deze verbindt de temporale kwab met de ventrale frontale cortex (zie onderstaande figuur).

Aangezien H.M. ook compleet verlies van het autobiografisch geheugen vertoonde, moet het autobiografisch geheugen ook afhankelijk zijn van de mediale temporale kwab. Dit suggereert dat de mediale temporale kwab en de ventrale frontale cortex via de uncinate fasciculus samen het autobiografisch geheugen onderschikken.

Semantisch geheugen

Kennis over de wereld- alle kennis die niet autobiografisch is - wordt opgeslagen in het semantisch geheugen. Deze is niet afhankelijk van de mediale temporale kwab en ventrale frontale cortex.

Neurale substraten van het expliciete geheugen

Figuur 18.7 illustreert welke neurale structuren betrokken zijn bij het expliciete geheugen. De meeste liggen in de temporale kwab of zijn hieraan gerelateerd, zoals de hippocampus, de rhinal cortices in de temporale kwab en de prefrontale cortex. Nuclei in de thalamus zijn ook betrokken; veel connecties tussen de prefrontale cortex en temporale kwab worden gemaakt door de thalamus. De gebieden die deel uitmaken van het expliciete geheugen-circuit ontvangen input van de neocortex en van de oplopende systemen in de hersenstam, inclusief de acethylcholine, serotonine en noradrenaline systemen.

Een test van motorisch geheugen (zie onderstaande figuur)

Hoewel deze test in het begin vrij moeilijk is, boeken ‘normale’ subjecten wel vooruitgang na enige oefening. Dat gold ook voor H.M., hoewel hij zich niet kon herinneren dat hij deze test eerder had gedaan, presteerde hij beter na verloop van tijd (zie figuur 18.4B).

Besparing van het impliciet geheugen bij mensen met amnesie

Priming

Een techniek waarmee je impliciete herinneringen van een labeltje (cue) voorziet dat het terughalen van die herinneringen stimuleert zonder dat de proefpersoon zich bewust is van het verband tussen het etiketjes en de teruggehaalde herinnering.

Voorbeeld van een priming taak:

Stel een persoon krijgt een lijst met woorden die hij of zij moet lezen, zoals:
(1) bureau;
(2) computer;
(3) stoel;
(4) tafel

Daarna krijgt deze persoon een lijst met beginletters van woorden en wordt gevraagd om deze te voltooien met het eerste woord dat hem of haar te binnen schiet, zoals:

(1) taf..
(2) com...
(3) tel...
(4) fab...

Als een van de woorden op de eerste lijst tafel bevatte, dan zal het eerste woord dat bij het subject te binnen schiet waarschijnlijk tafel zijn na het zien van TAF.

Dit geldt ook voor mensen die lijden aan amnesie. Zij presteren even goed op zulke priming taken als controle subjecten. Dit illustreert dat hoewel zij zich niet bewust kunnen herinneren dat
zij het woord eerder hebben gezien, zij het woord desondanks toch (onbewust) kunnen
herinneren.

Deze priming taken tonen aan dat impliciete herinneringen niet hetzelfde zijn als expliciete
herinneringen.

Beperkingen in impliciete geheugen

Casusbeschrijving van J.K.

J.K. leed aan de ziekte van Parkinson en begon rond zijn 78ste levensjaar te kampen met geheugenproblemen. Hij had vooral problemen met het herinneren van dingen die hij zijn gehele leven had gedaan. Hierdoor was hij niet in staat om alledaagse dingen te doen zoals een lamp aan doen. Hij kon zich namelijk wel herinneren dat hij dit al zijn gehele leven gedaan had, maar hij kon zich simpelweg niet meer herinneren hoe hij de lamp precies aan moest doen.

De consolidatietheorie

Volgens deze theorie is de hippocampus betrokken bij het consolideren van nieuwe herinneringen, een proces waarbij informatie van het korte-termijngeheugen overgebracht wordt naar het lange-termijngeheugen en daarbij meer permanent van aard wordt. Na de consolidatie worden herinneringen voor bepaalde periode opgeslagen in de hippocampus en worden daarna geleidelijk geconsolideerd naar andere gebieden in de neocortex.

Deze theorie verklaard waarom oude herinneringen vaak intact blijven na schade aan de hippocampus, terwijl meer recente herinneringen vaak verloren bij schade aan dit hersendeel.

Oude herinneringen zijn namelijk overgebracht van de hippocampus naar andere gebieden in de neocortex, terwijl recente herinneringen nog opgeslagen zijn in de hippocampus.

Multiple-trace theorie

Deze theorie postuleert verschillende vormen van amnesie en veranderingen in het geheugen over tijd en stelt drie soorten geheugen voor:

Autobiografisch geheugen:

Hier wordt autobiografische informatie opgeslagen.
Is afhankelijk van de hippocampus.

Feitelijk semantisch geheugen

Hier wordt feitelijke informatie opgeslagen
Is afhankelijk van aanliggende temporale-kwab structuren

Algemeen semantisch geheugen

Hier wordt kennis opgeslagen
Is afhankelijk van andere gebieden van de cortex.

Reconsolidatie theorie

Volgens deze theorie wordt elke herinnering opnieuw geconsolideerd wanneer deze gebruikt wordt (hierbij moet men bijvoorbeeld denken aan elaboratie-een vorm van coderen waarbij nieuwe informatie gekoppeld wordt aan informatie die reeds in het geheugen ligt opgeslagen) en is een herinnering tijdens dit consolidatie proces erg onstabiel.

Anterograde amnesie:

Onvermogen om herinneringen te vormen van nieuwe informatie.

Retrograde amnesie:

Onvermogen om informatie die al wel in het geheugen is opgeslagen terug te halen

Infantiele amnesie

Onvermogen om de gebeurtenissen van de eerste drie of vier levensjaren te herinneren. We hebben zo goed als geen directe herinneringen aan gebeurtenissen die ons overkomen zijn voor we drie à vier jaar waren. De reden waarom onze herinneringen over onze eerste drie of vier levensjaren verloren gaan, is omdat het persoonlijk geheugen dat centraal staat wanneer wij volwassen zijn nog niet volgroeid is.

Fugue State

Een combinatie van amnesie (geheugenverlies) en fugue (vlucht). Mensen die hieraan lijden ontvluchten van het ene op het andere moment hun huis, familie en werk. Sommige lijken gedesoriënteerd en verward. Anderen maken een lange reis en beginnen een totaal nieuw leven, ogenschijnlijk zonder enige zorg over het verleden dat ze zich niet kunnen herinneren. In de meeste gevallen duurt de toestand van fugue niet meer dan uren of dagen, en wordt hij gevolgd door een snel en volledig herstel.

Oorzaak

Waarschijnlijk wordt het geheugensysteem van de mediale temporale kwab tijdelijk onderdrukt.

Transient global amnesie (TGA, voorbijgaand geheugenverlies)

Een acute vorm van amnesie waarbij tijdelijk (algeheel) geheugenverlies optreedt. TGA wordt beschreven als een verlies van oude herinneringen en een onvermogen om nieuwe herinneringen te vormen (Fisher & Adams, 1958).

Mogelijke oorzaken een hersenschudding, migraine, hypoglycemie (een te lage bloedglucosespiegel), epilepsie of onderbreking van de bloedstroom door een ischemische beroerte (herseninfarct) of een embolie ( afsluiting van een slagader of ader).

ECT

ECT kan leiden tot tijdelijk algeheel geheugenverlies (TGA)

Extra

Het opwekken van een convulsie onder algehele anesthesie (zowel narcose als spierverslapping). Het opwekken van deze convulsie gebeurt door middel van het toedienen van een pulsstroom van 0,8 tot 0,9 ampère gedurende enkele seconden. ECT is een effectieve behandeling bij de ernstige vormen van depressie, te weten de depressieve stoornis met melancholische kenmerken en de depressieve stoornis met psychotische kenmerken.

Opmerkelijk

Simona Siri en collega’s beschrijven een patiënt met encefalitis (hersenontsteking) die ernstige problemen had met het benoemen van fruit, groente en muzikale instrumenten, maar minder moeite had met het benoemen van dieren en vogels. Dit voorbeeld suggereert een dichotomie in het geheugen tussen leven en niet-levende objecten.

In het multiple memory systeem wordt het geheugen onderverdeeld in het korte- en het langetermijngeheugen. Het lange-termijngeheugen wordt vervolgens weer onderverdeeld in drie soorten geheugens: het expliciete, impliciete en emotionele geheugen.

Expliciet geheugen

Het expliciete of bewuste geheugen, is een geheugenvorm waarbij we informatie opslaan die we ons bewust kunnen herinneren. Hierin worden gebeurtenissen en feiten opgeslagen die wij ons spontaan kunnen herinneren. Het expliciete geheugen is weer onder te verdelen in een semantische en een episodische expliciet geheugen. Het semantische geheugen slaat betekenissen, begrippen en feiten op. Het episodische geheugen slaat gebeurtenissen en situaties op die uniek zijn voor ons. Impliciet geheugen

Het impliciete of onbewuste geheugen, is een geheugenvorm waarbij geen informatie staat die we bewust beleven. Ook het impliciete geheugen is op te delen in verschillende soorten geheugen, waaronder het procedureel geheugen, priming en conditionering.

Emotionele geheugen

Hierin worden emotionele gebeurtenissen opgeslagen, die vaak levendig zijn en karakteristieken vertonen van zowel het impliciete als expliciete geheugen.

Flashbackherinnering of ‘flitsherinnering’ (extra)

Een buitengewoon heldere herinnering aan een emotioneel geladen gebeurtenis.

Door een mislukte hersenoperatie in 1953 verloor H.M. zijn vermogen om episodische herinneringen te vormen. De oorzaak van het probleem van H.M. was dat de hippocampus en de amygdala aan beide zijden van zijn hersenen verwijderd waren. De operatie was uitgevoerd om een einde te maken aan de zware epileptische aanvallen waaraan hij als jongeman leed. Sinds de operatie lijdt hij aan een ernstige vorm van anterograde amnesie, waardoor hij niet in staat is om herinneringen te vormen van nieuwe informatie.

Alzheimer’s Disease (AD) is de meest veelvoorkomende progressieve irreversibele oorzaak van dementie. De ziekte wordt gekenmerkt door vorming van eiwitaggregaten (plaques en tangles) in de hersenen, maar het is onduidelijk of deze aggregaten verantwoordelijk zijn voor de uiteindelijke dood van neuronen. De erfelijke variant van de ziekte wordt veroorzaakt door deterministische mutaties in het APP, PS1 of PS2-gen en wordt gekenmerkt door een early disease onset. De veel frequenter voorkomende variant is een typische ‘ageing disease’ (late-onset AD), die niet veroorzaakt wordt door specifieke mutaties, maar door natuurlijke processen in de hersenen. De onset van deze variant van

• AD wordt (mede-)bepaald door polymorfismen in het APOE-gen. Enkele symptomen van AD zijn het geleidelijk achteruit gaan van het geheugen en achteruitgang van cognitieve functies.
• Algemeen mechanisme voor de vorming van plaques en tangles

Alle AD-patiënten (zowel met een early-onset als een late-onset) ontwikkelen zowel eiwitaggregaten in de vorm van plaques als van tangles. Plaques vormen zich extracellulair (dus buiten de neuronen) en bestaan voornamelijk uit aggregaten van het 40-42 aminozuren lange Aβ-peptide, een knipproduct van het APP-eiwit (‘Amyloid Precursor Protein’). Andere eiwitten, zoals APOE, LRP, verschillende glycosamineglycans en APP zelf worden ook door de plaques ingevangen. Plaques kunnen ook voorkomen bij mensen waar geen dementie is waargenomen. Tangles zijn intracellulair en hebben, in tegenstelling tot plaques, geen hydrofoob karakter. Het zijn bundels van lange onvertakte elementen die vrijwel uitsluitend uit het Tau-eiwit bestaan, een eiwit dat normaal betrokken is bij de stabilisatie van microtubuli. Tangles worden ook gevonden in een aantal andere ziektes dan AD. Het is niet duidelijk of nu juist de plaques of de tangles verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van AD, of dat de oorzaak misschien zelfs ergens anders ligt.

De vorming van het Aβ-peptide is een natuurlijk proces. Het Aβ ontstaat als het transmembrane APPeiwit geknipt wordt door β- en γ-secretases, zoals preseniline (figuur 1). Door de hydrofobiciteit van het Aβ heeft als gevolg dat het spontaan plaques gaat vormen (figuur 2). Dit proces vindt bij iedereen plaats, waardoor iedereen in theorie ook op latere leeftijd AD ontwikkeld. Bepaalde mutaties, die bij een zeer klein percentage van de bevolking voorkomen, verhogen echter de snelheid waarmee de plaques gevormd worden (details zijn later in deze samenvatting opgenomen).

Tangle-formatie wordt veroorzaakt door de natuurlijke eigenschap van het Tau-eiwit dat het homodimeren kan vormen met zichzelf. Tangles bestaan uit gepaarde helix-vormige filamenten van deze homodimeren. De homodimeren kunnen niet meer hun normale functie in het stabiliseren van microtubuli uitvoeren, waardoor de microtubuli instabiel worden (figuur 3). Deze destabilisatie van microtubuli is een van de mogelijke (mede-)veroorzakers van de uiteindelijke dood van neuronen in AD-patiënten. Er is een natuurlijk evenwicht tussen homodimeervorming en microtubuli-binding door Tau, wat beïnvloed wordt door fosforylatie van Tau door onder andere het GSK3-eiwit (figuur 4). Gesfosforyleerd Tau dissocieert van de microtubuli en heeft een grotere potentie tot vorming van homodimeren (figuur 4).

Genetische achtergrond van erfelijke early-onset AD

Zoals eerder al genoemd, ontwikkelt in feite iedereen op den duur AD. Een zeer klein percentage van de AD-patiënten heeft echter een erfelijke variant van AD, die veroorzaakt wordt door een van de

volgende mutaties:

• Substitutie van Ile naar Val op plaats 717 van het APP-gen (chromosoom 21): 20 families
• Mutatie in het PS1-gen (chromosoom 14): codeert voor preseniline 1: 100 families
• Mutatie in het PS2-gen (chromosoom 1): codeert voor preseniline 2: 3 families

Deze mutaties zijn deterministisch: personen met de mutatie ontwikkelen sowieso AD. Bovendien worden deze patiënten gekenmerkt door een zeer vroege onset van de ziekte. Patiënten met de APPmutatie ontwikkelen al rond hun 35-36e levensjaar AD. Alle drie de mutaties hebben productie van een verlengd Aβ-peptide als gevolg (42 in plaats van 40 aminozuren lang). Bij de APP-mutatie komt dit door een verandering van de knipsite voor het secretase, waardoor het APP twee aminozuren verder geknipt wordt. De mutaties in PS1 en PS2 zorgen voor te hoge secretase-activiteit van preseniline 1 en 2, wat ook tot overproductie van het 42-aminozuur lange Aβ leidt. Het langere Aβ zorgt voor snellere formatie van plaques, waardoor de ziekteverschijnselen al op jonge leeftijd zichtbaar worden. Het zijn dus elk ‘gain of function’-mutaties. Hoewel de mutaties maar bij een zeer klein percentage van de totale hoeveelheid AD-patiënten voorkomen, geven ze wel inzicht in de mechanismen die waarschijnlijk ook bij de ‘ageing disease’-variant van AD een rol spelen.

Genetische achtergrond van de ‘ageing disease’-variant van AD (late-onset)

De ‘normale’ vorm van AD wordt niet veroorzaakt door specifieke mutaties, maar door natuurlijke processen in de hersenen. In theorie zou iedereen uiteindelijk deze vorm van AD krijgen, tenzij je al eerder komt te overlijden onder andere omstandigheden. De leeftijd waarop de symptomen zich beginnen te ontwikkelen, kunnen echter verschillen per persoon. Dit blijkt afhankelijk te zijn van nondeterministische mutaties in het APOE-gen: polymorfismen die van nature in de gehele menselijke populatie voorkomen. Polymorfisem zijn vanuit genetisch oogpunt niets anders dan mutaties die niet direct in het fenotype waar te nemen zijn. Er zijn drie polymorfismen van APOE bekend:

• ε2: Cys op plaats 112, Cys op plaats 158
• ε3: Cys op plaats 112, Arg op plaats 158
• ε4: Arg op plaats 112, Arg op plaats 158

De combinatie van de van je vader en moeder overgeërfde APOE-varianten is bepalend voor de onset van AD, zie figuur 5. Personen met de combinatie ε4/ε4 hebben de grootste risicofactor in het verkrijgen van AD op 70-jarige leeftijd. In deze variant van AD is het dus in feite de risicofactor die erfelijk is, het is geen deterministische mutatie die wordt doorgegeven. Variaties in de APP, PS1 en PS2-genen komen maar bij heel weinig personen voor, variaties in het APOE-gen dragen wij allemaal. Het APOE-eiwit is bekend uit onderzoek naar de lever en bloedbaan, waar het een rol speelt in het transport van lipiden. Het bevindt zich onder andere in LDL-bolletjes en brengt via receptor-mediated endocytose cholesterol naar de lysosomen voor afbraak (figuur 6). Het eiwit is 229 aminozuren lang en bevat een lipid binding site en een receptor binding site.

In de hersenen heeft het eiwit mogelijk een andere functie. Het is gebleken dat het APOE zowel Aβ als Tau kan binden. De ε4-isoform heeft hierin relatief gezien de hoogste affiniteit voor Aβ en de laagste affiniteit voor Tau. In gezonde personen bindt APOE met zijn receptor binding site aan het

Tau. Deze binding maakt het de vorming van Tau-homodimeren onmogelijk, zodat het Tau beschikbaar blijft voor binding aan het tubuline van de microtubuli (figuur 7). Doordat de ε4-isoform van APOE minder sterk vaan Tau bindt dan de andere APOE-isoformen, krijgt het Tau langer de kans om homodimeren te vormen (figuur 8), waardoor de AD-symptomen al eerder zullen optreden dan bij personen met de ε2 of ε3-isoform.

Het APOE bindt aan Aβ met zijn lipid binding site en brengt het peptide mogelijk de neuronen in, zodat het daar zijn nog onbekende trophische functie kan uitvoeren (figuur 7). Mogelijk komt het APOE-Aβ- complex op een vergelijkbare manier de neuronen binnen als het APOE-LDL-complex, dus via receptor-mediated endocytose (figuur 6). In AD-patiënten vindt de endocytose niet voldoende plaats, wat mogelijk de vorming van ophoping van Aβ buiten de neuronen tot gevolg heeft (figuur 8). Genetische achtergrond van Down Syndroom gerelateerde early-onset AD

Het APP-gen ligt op chromosoom 21. Dit is het chromosoom waar bij Down Syndroom patiënten een extra kopie van aanwezig is. Hierdoor is de expressie van APP in deze patiënten consequent verhoogd, waardoor ook meer Aβ geproduceerd wordt. Alle Down Syndroom patiënten krijgen hierdoor AD op jonge leeftijd, meestal rond het 35e levensjaar. Overexpressie van APP is dus een derde manier waarop AD kan ontstaan (tabel I).

De amyloid hypothese: plaque-vorming vóór tangle-vorming

De amyloid hypothesis stelt dat de vorming van tangles een gevolg is van de vorming van plaques (figuur 9). Productie van Aβ leidt mogelijk tot verstoring van het kinase/fosfatase-evenwicht, waardoor een groot gedeelte van het Tau gefosforyleerd wordt, waardoor het homodimeren en dus ook tangles gaat vormen (figuur 4 en 9). Er zijn vier lijnen van bewijs voor de theorie dat tangle-vorming gevolg is van plaque-vorming (en niet andersom):

Personen met een Tau-mutatie vertonen tangle-vorming en als gevolg ernstige dementie (Parkinson), maar laten geen plaques zien. Dit betekent dat de vorming van tangles niet de vorming van plaques tot gevolg kan hebben, want dan zouden bij deze patiënten ook plaques aanwezig zijn. Bij AD zouden de plaques dus waarschijnlijk al gevormd zijn vóór de tangles.

Muizen die zowel gemuteerd humaan APP als gemuteerd humaan Tau tot overexpressie brengen, hebben hogere tangle-vorming dan muizen die alleen het gemuteerde humane Tau tot overexpressie brengen. Hieruit blijkt dat plaquevorming (extra) tangle-vorming veroorzaakt.

Muizen die humaan APP tot expressie brengen, maar geen APOE, ontwikkelen een lagere hoeveelheid plaques in de hersenen dan muizen die zowel APP als APOE tot expressie brengen. De invloed van APOE op AD heeft dus voornamelijk te maken met Aβ-metabolisme.

Genetische variatie in Aβ-metabolisme lijkt verband te houden met het risico op het krijgen van de late-onset variant van AD.

Behalve de plaques van Aβ spelen mogelijk ook Aβ-ologimeren (vaak AD diffusible ligands of ADDL’s genoemd) een rol spelen in inactivatie van synapsen. De ADDL’s kunnen ADDL-receptors selectedren, wat AD-symptomen en dood van de neuronen tot gevolg kan hebben (figuur 10). In ratten bleken geïnjecteerde ADDL’s de activiteit van de hippocampus in de hersenen te remmen, in afwezigheid van

• Aβ-monomeren en plaques.
• Pin1: bescherming tegen AD

Pin1 (‘Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1’) is een isomerase wat proline om kan zetten van de cis-conformatie naar trans-conformatie en andersom. Proline bepaalt in veel gevallen de ruimte oriëntatie (en daarmee de functie/activiteit) van het eiwit. Een van de substraten van Pin1 blijkt het kinase GSK3 te zijn, wat door Pin1 gedeselectederd kan worden. KO-muizen die geen Pin1 tot expressie brengen, vertonen zowel tauopathy (tangle-vorming) als amyloid plaque-vorming. Afwezigheid van Pin1 zorgt in deze muizen voor activatie van het GSK3-eiwit, wat nu serines kan fosforyleren die zich direct naast prolines bevinden. Tau bevat zo’n serine en wordt door GSK3 gefosforyleerd (figuur 11). Gefosforyleerd Tau bindt niet goed aan microtubuli en vormt in plaats daarvan homodimeren (figuur 4), wat vorming van tangles als gevolg heeft. Normaal zorgt Pin1 ervoor dat Tau-P voornamelijk aanwezig blijft in zijn niet-toxische trans-conformatie. Deze conformatie kan namelijk door fosfatases weer omgezet worden in niet-gefosforyleerd Tau, wat weer aan microtubuli kan binden (figuur 11). De cis-conformatie kan niet door fosfatases omgezet worden, waardoor deze vorming van tangles induceert (figuur 11 en 12). In Pin1-KO-muizen zal de omzetting van toxische cis- Tau-P naar het niet-toxische trans-Tau-P niet plaatsvinden, wat tot tauophagy leidt. Ook APP is substraat voor het geselectederde GSK3 (figuur 13). Het is mogelijk dat APP in aanwezigheid van Pin1 (dus in gezonde neuronen) netjes in het midden van het eiwit geknipt wordt.

Er ontstaat in dit model dus geen Aβ in gezonde neuronen (figuur 13a). Pin1 zorgt er hierbij voor dat APP in zijn trans-vorm aanwezig is (net als Tau) en het zorgt voor inactivatie van GSK3. Door veroudering en oxidatieve stress kan Pin1 inactief raken, waardoor GSK3 juist actief wordt (zoals bij de Pin1-KO-muizen). Bovendien zal APP niet meer in zijn trans-conformatie blijven, omdat Pin1 afwezig is. Het geselectederde GSK3 fosforyleerd het cis-APP, waardoor er nu een alternatieve knipreactie optreedt, waarbij het Aβ wordt geproduceerd (figuur 12 en 13b). De vorming van Aβ leidt uiteindelijk tot vorming van plaques, zoals eerder beschreven.

Als het Aβ-peptide gewoon in het membraan blijft zitten, zullen plaques helemaal niet gevormd worden. Om een bepaalde reden verlaat het peptide echter wel het membraan. Mogelijk is het model uit figuur 2 en 13b niet juist. Mogelijk blijft het gefosforyleerde cis-APP in zijn geheel al niet in het membraan, maar vindt alternative processing van het APP plaats. Het APP wordt misschien opgenomen in endosomen (figuur 6) en wordt vervolgens daar geprocessed (amyloidogenic processing), waarbij het Aβ vrijkomt. Figuur 14 geeft een beknopte samenvatting van de hierboven besproken mechanismen.

Algemene rol van polymorfismen in ziektes

Mogelijk spelen polymorfismen een grotere rol in veel ziektes dan men tot nu toe had aangenomen. Via deep sequencing en genome-wide association studies (GWAS), slaagt men er steeds beter in alle single nucleotide polymorfismen (SNP’s) in het menselijk genoom te vinden en soms ook te linken aan ziektes. Door data uit te zetten in Manhattan-plots, kunnen mogelijke SNP’s gevonden worden (de false positive rate is hierbij hoog). Voor Alzheimer zijn met behulp van deze methoden SNP’s gevonden in onder andere APP, PS1, PS2 en APOE.

GSK2606414 als therapie tegen AD

De stof GSK2606414 (chemische benaming: ‘1-[5-(4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5- yl)indolin-1-yl]-2-(3-trifluoromethylphenyl)ethanone’), niet te verwarren met het enzym GSK3, heeft potentie om als geneesmiddel te functioneren in prion ziekten, zoals AD. Het GSK2606414 kan de blood-brain barrier passeren en ziekte in prion-geïnfecteerde muizen voorkomen en zelfs de symptomen terugdraaien. Neuronen bleken bovendien na toediening van het GSK2606414 minder snel in apoptose te gaan (‘neuroprotectivity’).

GSK2606414 blijkt een inhiberend effect te hebben op PERK, een kinase uit de UPR-pathway (‘Unfolde Protein Response’) in het ER. De UPR-pathway wordt normaal geselectederd wanneer een grote hoeveelheid verkeerd gevouwen eiwitten aanwezig zijn in de cel. Activatie van de UPR vindt pas plaats wanneer de chaperone-systemen (HSP’s), lysosomen en proteasomen de hoeveelheid verkeerd gevouwen eiwitten niet meer aan kunnen. In elk van deze pathways worden verkeerd gevouwen eiwitten herkend aan hydrofobe patches die aan het oplosmiddel blootgesteld zijn. In correct gevouwen eiwitten zijn alle hydrofobe patches naar binnen gericht. In prion ziektes, waaronder ook AD, blijkt de UPR-pathway overactief te zijn.

In afwezigheid van GSK2606414 wordt PERK (aanwezig in het ER-membraan) geselectederd door signaalmoleculen (met duale symmetrie), die de aanwezigheid van grote hoeveelheden verkeerd gevouwen eiwitten aantonen (figuur 15). Als gevolg fosforyleert PERK niet alleen zichzelf (autofosforylatie), maar ook de translatie initiatiefactor eIF2, waardoor het inactief wordt. Translatie

van eiwitten wordt hierdoor tijdelijk stilgelegd. De eiwitten IRE1 en ATF6, die zich ook in het ERmembraan bevinden, worden gelijktijdig met het PERK geselectederd, waardoor mRNA-splicing en proteolytische activiteit gepreludeerd kunnen worden (figuur 15). Uiteindelijk resulteert de activatie van PERK, IRE1 en ATF6 in de alternatieve productie van drie ‘gene regulatory proteins’, die expressie van chaperones stimuleren (figuur 16).

In dit systeem is een negatieve feedback-loop aanwezig, die zorgt dat het eIF2 weer gedefosforyleerd wordt (het fosfatase GADD34 is standaard in het ER aanwezig om de UPR te remmen) (figuur 17). Op deze manier zal translatie van eiwitten na een korte periode weer hervat worden. Wanneer het niet mogelijk is om met behulp van het UPR-systeem de protein misfolding op te lossen, zal activatie van PERK kunnen leiden tot apoptose van het neuron. Activatie van PERK en ATF6 zetten in dit geval transcriptie van het CHOP-gen in werking (figuur 18). Het CHOP-eiwit inhibeert het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 en selectedert GADD34 en ERO1α, wat apoptose van het neuron tot gevolg heeft (figuur 18).

GSK2606414 kan de pathways van het UPR-systeem (figuur 17 en 18) stilleggen, doordat het PERK inhibeert. Vooral interessant is dat het hierdoor mogelijk kan voorkomen dat de neuronen van de ADpatiënt in apoptose gaan. Mogelijk is GSK2606414 daarom een potentiële medicatie tegen AD en andere prion ziektes.

Remming van PERK zorgt echter ook voor permanente activiteit van de translatie-initiatiefactor eIF2 (deze wordt nu namelijk nooit gefosforyleerd door PERK en is dus altijd actief in het neuron). Dit kan tot andere problemen leiden bij de patiënt. Het Wolcott–Rallison Syndroom is bijvoorbeeld een ziekte waarbij het eIF2 altijd actief is, doordat het EIF2AK3-gen gemuteerd is. Bij dit syndroom is het eIF2- kinase-3 door de mutatie niet werkend, waardoor eIF2 niet gefosforyleerd kan worden. Gevolg is dat de patiënten vanaf hun geboorte last hebben van diabetis, multiple epiphyseal dysplasia, osteopenia, mentale achterstand of groeiachterstand, leverfalen en nierfalen. Toedienen van GSK2606414 zou mogelijk vergelijkbare symptomen kunnen veroorzaken.