Item gefilterd op datum: mei 2014

Geslachtsdeterminatie door de eeuwen heen, deze heeft nogal een verandering doorgaan: 335 v. Chr.: Aristoteles

Vrouwen zijn mannen waarvan de ontwikkeling vroegtijdig is gestopt t.g.v. de koude baarmoeder die het hete sperma teveel heeft afgekoeld. 190 n. Chr.: Galen - 1543 n. Chr.: Vesalius

Vrouwen zijn slecht ontwikkelde mannen met binnenste buiten gekeerde geslachtsdelen. 1600 - 1900:

Een vrouw is een vrouw en geen man! En omgevingsfactoren bepalen het geslacht. 1900 - 2000: (Geslachts)chromosomen (en omgeving) bepalen het geslacht.

Het geslacht, de gonaden, ontstaat in het intermediare mesoderm. De gonade ontstaat mediaal van de mesonephros!! Bij 6 weken spreek je van een bipotentieel geslachtsprimordium, het kan nog alle kanten op. Je ziet ook de buis van Muller die geïnduceerd wordt door de buis van Wolff. Door de Amhr2 receptor te kleuren kun je gonaden in kaart brengen. Cre activiteit is beperkt tot de gonaden en de buizen van M. Stuvia.com - De Marktplaats voor het Kopen en Verkopen van je Studiemateriaal Gelachtsdeterminatie: primair = de bepaling van de gonaden; secundair = de bepaling van het fenotype buiten de gonaden.

Geslachtskenmerken: primair = kenmerken bij de geboorte; secundair = kenmerken in de puberteit.

Het overzicht van de geslachtsdeterminatie (= belangrijk):

Secundair is dus dat het ovarium en de testis hormonen gaan aanmaken en vanaf daar verder. Vanaf 4 weken heb je het gonade kiemepitheel, vanaf 6 weken dus het bipotentieel primordium en vanaf 7 weken begint de differentiatie in ovarium of testis. Dit alles kan bij de mens onderzocht worden m.b.v. geslachtsreversies en steriele patiënten.

Secundaire geslachtbepaling in zoogdieren

Wanneer je de gonaden uit een konijnenembryo haalt dan ontwikkelen mannetjes en vrouwtjes zich allemaal tot vrouwtje, je laat altijd buizen van Muller tot ontwikkeling komen. Je ziet geen penis en bijbehorende mannelijke structuren. De testis is daarom heel belangrijk en is nodig voor de ontwikkeling van de mannelijke geslachtskenmerken (testosteron) en voor de regressie van vrouwelijke structuren (AMH).

De geslachtsbepaling in het dierenrijk verschilt per diersoort. Zo wordt het geslacht van een krokodil bepaald door de incubatie temperatuur van het ei.

Als je Lhx9 mist dan wordt er geen gonade gemaakt. Je hebt eerst wel een normale aanleg van het gonade kiemepitheel. Dus dit is nodig voor de specificatie!! Maar in de mutanten is geen sprake van proliferatie van het gonade kiemepitheel en er worden uiteindelijk ook geen gonaden aangemaakt als Lhx9 mist. Verder zijn Lim1, Emx2, Sf1 en Wt1 essentieel voor de specificatie van de indiffernte gonade. Bij mutaties in Lhx9, Lim1, Emx2 en Wt1 ontstaan helemaal geen gonaden; bij mutaties in Emx2, Sf1 en Wt1 begint de ontwikkeling van de gonaden wel, maar stop dan en regresseert.

Stel dat het wel goed gaat en je bipotentieel primordium krijgt, wat dan. De primaire geslachtsbepaling wordt bepaald doordat mannen XY hebben en vrouwen XX. Vrouwen die maar 1 X hebben, die hebben het Tuner syndroom, en die zijn vrouwelijk. 47 XXY  Klinefelter syndroom, deze individuen zijn mannelijk. Je kunt nu concluderen dat het Y chromosoom bepaalt dat je een man wordt, hoeveel Xen je ook hebt. Oftewel het Y chromosoom codeert voor de testis determining factor (TDF). XY vrouwen en XX mannen hebben toch ergens een stukje Y, de TDF ligt op de korte arm van Y chromosoom, dit is al genoeg om man te worden. Het gen dat voor de 35 kb regio codeert is het SRY gen (= sex determining region of the Y chromosome). SRY deletie = een XY vrouw. SRY translocatie = een XX man. Als je het SRY gen hebt, dan wordt je de mannelijke richting opgestuurd. SRY transgenen XX muizen ontwikkelen zich als mannen (testes, bijbehorende mannelijke organen en penis), maar deze vrouwtjes zijn steriel. Als je twee XX hebt dan remt dat de spermatogenese, dus met SRY kun je niet helemaal een man maken, er zijn ook andere delen van het Y chromosoom voor nodig.

SRY is een DNA bindende eiwit het behoort tot de HMG eiwitten. Deze eiwitten ontvouwen de dubbele helix en maken er een knik in. Dit kan de transcriptie beïnvloeden, maar het kan ook betrokken zijn bij de RNA processing (splicen). Dit laatste is niet zo belangrijk. Dus we weten nu dat SRY leidt tot de vorming van de testis, maar wat is er nog meer? SRY is essentieel voor migratie van de mesonephros cellen naar de gonade (deze gaan daar bijdragen aan de verdere ontwikkeling). Ze hebben muisjes genomen van 12 dagen, ze bevatten ofwel SRY ofwel niet. Uit deze muisjes wordt het urogentiaal rudiment gehaald, dus de gonaden en de mesonephros worden uit elkaar gehaald. Na het kweken zie je dan dat de gonade blauw kleurt, dus er zijn cellen van de mesonephros in de gonaden gekropen bij muizen met het SRY gen. Dit is dus nodig om een goede testis te maken. Als je FGF9 uitschakelt dan krijg je XY geslachtsreversie. Is er een verband bij de migratie van de mesonephroscellen naar de gonaden? Ze hebben nu alleen vrouwtjes gebruikt (inderdaad geen migratie), maar bij toevoeging van FGF9 zagen ze wel migratie, dus dit kan zelfs zonder SRY, FGF9 neemt dan zijn functie over. Dus FGF functioneert de downstream van SRY, hij kan het gebrek van SRY overkomen. FGF9 heeft verschillende functies: proliferatie en differentiatie van Sertoli voorlopercellen (precursors); celmigratie van mesonephros endotheel cellen naar de testis; organiseren van Sertoli cel precursors tot testis strengen; vorming van de grote testis slagader.

SRY komt alleen in zoogdieren voor (dus het is niet evolutionair geconserveerd). Verder zijn er ook veelvuldig XY geslachtsreversies zonder mutaties in het SRY gen aangetoond. Wat zit er upstream SF1 en ..? Wat zit er nog meer downstream FGF9 en ..? Of loopt er misschien nog iets parallel aan deze pathway? Sox9 (transcriptie factor)

Dit is een nieuwe mannelijke factor die ontdekt werd. Dit gen is heel erg belangrijk bij botvorming. Maar daarnaast zie je ook in 75% van de XY patiënten een geslachtsreversie van de XY. Verder is gevonden dat als je een duplicatie hiervan krijg in XX ook geslachtsreversie krijgt. Het gen is autosomaal (nr. 17) en evolutionair geconserveerd in vertebraten. Sox9 is de centrale figuur, deze moet zorgen voor de mannelijke richting. Sox9 induceert de testis ontwikkeling in XX transgene muizen. Bij een Sox9 mutatie in XY krijg je juist een vrouwtje. Sox9 wordt onder andere gereguleerd door SRY. Samen met SF1 bindt SRY aan het DNA, waardoor Sox9 geselectederd wordt. Sox9 autoreguleert zichzelf (dus drie manieren!).

De plaats van FGF9 is hierdoor wel wat onduidelijker, maar hij zit sowieso achter SRY. De SRY expressie begint in het centrum van de gonade en verspreidt zich dan door gehele gonade = dynamisch “center-to-pole” patroon. Sox9 (4 uur later) gaat ook helemaal over de gehele gonade, dan trekt SRY zich terug en heb je alleen nog maar Sox9.

Achtergrond casus 2a

Het gaat hierbij om de ontwikkeling van de nier (metanephros). Vrij caudaal in de ductus mesonefricus krijg je de ureterknop. De eerste stap is de formatie van het metanefros mesenchym (de differentiatie), de volgende stap is de inductie van de ureterknop (GDNF wordt gemaakt onder invloed van Pax2 en Hox11, het wordt afgegeven en induceert de knop door te binden aan zijn RET receptor). ROBO2 (receptor) en SLIT2 (ligand) zorgen ervoor dat GDNF afgifte geblokkeerd wordt in de craniale regio van de buis van Wolff. Wat gebeurt er als je ROBO2 of SLIT2 uitschakelt? Dan krijg je een heleboel ureterknoppen en later meerdere ureters! Er zijn mensen bekend die kunnen overleven met deze mutatie.

Hoe gaat de ontwikkeling nu verder? De vierde stap is de aggregatie van mesenchymale cellen, rond de knopjes gaan allemaal cellen zich groeperen, Wnt9b selectedert Wnt4, waardoor dus die groepjes ontstaan. De volgende stap is de vorming van nefronen, ook hierbij is Wnt4 belangrijk (is autocrien) middels MET. Stap 6 is de vertakking van de ureterknop, daarvoor zijn GDNF, RET en Wnt11 belangrijk, Wnt11 zorgt er weer voor dat er weer meer GDNF wordt afgegeven.

Pax2 (transcriptie factor) en Wnt4 (paracrien) worden uitgebreid behandeld, ze spelen beide een belangrijke rol bij de nierontwikkeling. Pax2 komt tot uiting in nefrogeen mesenchym (NM), ureter-knop (UB) en buis van Wolff (WD). Wnt4 komt tot uiting in het condenserend mesenchym (CM), en bij vorming van de nefronen. Is er een verband tussen deze twee eiwitten? Pax2 selectedert de expressie van Wnt4 in condenserend mesenchym, zodat je daar die nefronen krijgt. De expressie van Wnt4 zie je enorm toenemen als je Pax2 toevoegt aan de cellen. Bij minder Pax2 zie je niet of nauwelijks Wnt4. Dus het is aangetoond met twee verschillende experimenten.

Cystic Fibrosis (CF, ook bekend als taaislijmziekte of ‘salty-baby disorder’) is een autosomaal recessief overervende genetische ziekte. De gemiddelde levensverwachting van CF-patiënten is ongeveer 37 jaar. Ongeveer 1 op de 2500 mensen is CF-patiënt en 1 op de 25 mensen (1/√625) is drager. Een aantal van de belangrijkste symptomen van CF:

• Hoog zoutgehalte in zweet (herkomst van de benaming ‘salty-baby disorder’),
• Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), Verstopping van de dunne darm,
• Alvleesklierenzymen-deficiëntie, Onvruchtbaarheid bij mannen (CBAVD: ‘Congenital
• Bilateral Absence of the Vas Deferens’).

Structuur en werking van het CFTR-eiwit

Het gen verantwoordelijk voor CF codeert voor het CFTR-eiwit (‘CF transmembrane conductance regulator protein’). Het gen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 7, is 250 kilobases lang en bevat 27 exons (figuur 1a). Het normale genproduct is opgebouwd uit 1480 aminozuren en bevat twee transmembrane domeinen die elk zes keer door het membraan gaan (TMD1 en TMD2, figuur 1b). Bovendien bevat het eiwit twee nucleotide binding domains (NBD1 en NBD2, figuur 1b) waar ATP gebonden kan worden. Tot slot is een R-domein aanwezig (figuur 1b), wat gefosforyleerd kan worden door protein kinase A en C, wat de activiteit van het eiwit (op nog onbekende wijze) kan regelen.

Het CFTR-eiwit vormt een ion channel voor chloride ionen, waarbij transport van de ionen altijd met het concentratiegradiënt mee plaatsvindt. Het ATP wordt in dit geval dus niet gebruikt voor actief transport, maar om het kanaal te openen en te sluiten. De hydrolyse van ATP is dus, in tegenstelling tot de ATP-hydrolyse in normale ABC-transporters, niet direct stoichiometrisch gekoppeld aan het transport van ionen. Figuur 2 geeft de werking van het CFTR-eiwit weer in vijf fasen.



Genetische achtergrond

In CF-patiënten bevat het CFTR-gen een deletie van drie nucleotiden, wat als gevolg heeft dat het CFTR-eiwit één aminozuur korter is dan in gezonde mensen. De nucleotidesequentie die verwijderd wordt is CTT, hierdoor verdwijnt de phenylalanine op plaats 508 (de deletie wordt daarom ook wel aangeduid als ΔF508). Het is echter niet het phenylalanine-codon zelf wat uit het gen verwijderd is (figuur 3), maar het is een deletie van de C afkomstig van het isoleucine-codon (ATC) en de TT afkomstig van het phenylalanine-codon (TTT). Het nieuwe ontstane codon (ATT) codeert ook weer voor isoleucine, met als effect verwijdering van phenylalanine en behoud van isoleucine.

De deletie bevindt zich in het NBD1-domein van het eiwit. Het is gebleken dat het korter worden van het eiwit (en niet zo zeer het specifiek missen van de phenylalanine) bepalend is voor de ziekte; het vervangen van de phenylalanine op plaats 508 door bijvoorbeeld een cysteïne, heeft namelijk geen ziekteverschijnselen tot gevolg. Verwijderen van de isoleucine op plaats 507 geeft echter zeer vergelijkbare symptomen, wat aantoont dat inderdaad het korter worden van het eiwit het ziektebeeld veroorzaakt en dat dit niet per se de phenylalanine hoeft te zijn. Het ingekorte eiwit kan niet in de juiste conformatie vouwen, waardoor het snel afgebroken wordt (klasse-II mutatie). Behalve de ΔF508- mutatie kunnen ook een aantal missense en nonsense mutaties CF veroorzaken (o.a. G542X, G551D, N1303K en W1282X). Deze mutaties zijn echter vele malen zeldzamer dan de phenylalanine deletie. Omdat de ΔF508-mutatie zo frequent voorkomt in het menselijk genoom, is het aannemelijk dat deze mutatie ooit in de geschiedenis van de mens evolutionair voordeel heeft gehad (positieve selectie). Mogelijk ging de mutatie gepaard met resistentie tegen een (nu uitgestorven) ziekte, op vergelijkbare wijze als dat sikkelcelanemie gepaard gaat met malaria-resistentie.

CFTR-functie in context: hoog zoutgehalte in zweet

Zweet van gezonde mensen bevat een zeer laag chloorgehalte. Terwijl het zweet door het buisje van de zweetklier naar het huidoppervlak wordt getransporteerd, worden de chloride ionen namelijk heropgenomen door de epidermiscellen (figuur 4a). Het CFTR-eiwit zorgt hierbij voor passief transport van chloride ionen uit het zweet terug naar de epidermiscellen. In CF-patiënten is het CFTR afwezig of niet functioneel, waardoor chloor niet heropgenomen wordt door de cellen (figuur 4b). Het zweet van CF-patiënten heeft hierdoor een hoog zoutgehalte.

CFTR-functie in context: taai slijm in de longen

In gezonde longen transporteert CFTR chloride ionen uit de cellen naar de mucus die het epitheel van de luchtwegen bedekt (figuur 5a). De oplopende concentratie chloor in de mucus vormt een drijvende kracht voor osmose. De mucus neemt hierdoor water op, waardoor de structuur van het slijm de juiste viscositeit behoudt. Bij niet-functionerend CFTR zal het chloride-ionentransport niet plaatsvinden. Als gevolg hiervan zal het slijm niet voldoende gehydrateerd worden, waardoor het een taaie structuur aanneemt (figuur 5b). Het taaie slijm gaat gepaard met chronische infectie van de longen en COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease).

CFTR-functie in context: verstopping van de dunne darm

In de dunne darm vindt veel watertransport plaats van de darmepitheelcellen naar mucus in het lumen. Transport van chloride naar het lumen creëert in gezonde darmen een osmotisch gradiënt, op vergelijkbare wijze als hoe dit in de longen gebeurt. Niet-functionerend CFTR zorgt voor opbouw van taaie mucus in de darm, waardoor verstoppingen op regelmatige basis plaatsvinden.

CFTR-functie in context: alvleesklierenzymen-deficiëntie

Behalve in het celmembraan komen de CFTR-kanalen ook voor in het lysosoommembraan, waar ze mede verantwoordelijk zijn voor de pH-regulatie. Import van H+ houdt de pH in de lysosomen laag, waardoor eiwitafbraak kan plaatsvinden. Het chloride wordt hierbij als tegenion gebruikt. In afwezigheid van een chloride ion kanaal, zal het lysosoommilieu niet zuur genoeg zijn, waardoor eiwitten niet altijd op het juiste moment worden afgebroken. Vooral in de alvleesklier is gebleken dat deze verkeerde zuurgraad tot enzymdeficiënties kan leiden. Ook is de processing van bepaalde enzymen in het Golgi systeem vaak verstoord.

CFTR-functie in context: onvruchtbaarheid bij mannen (CBAVD)

In 99% van de mannelijke CF-patiënten wordt vaak ook onvruchtbaarheid (CBAVD: ‘Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens’) geconstateerd. Vanwege het ontbreken van het CFTR-eiwit, kunnen de zaadkanalen (vas deferens) zich niet ontwikkelen. Mogelijk raken de vas deferens tijdens hun ontwikkeling verstopt door taaie mucus, waardoor ze al in een vroeg stadium afgebroken worden. Er zijn ook CBAVD-patiënten bekend die wel een mutatie in het CFTR-gen hebben, maar (behalve onvruchtbaarheid) geen symptomen van CF vertonen.

CF vanuit een klinisch perspectief

De gevolgen van de ΔF508-mutatie kunnen mogelijk behandeld worden met butyraat, wat de verkeerde vouwing van het CFTR corrigeert. Gene transfer is een andere potentiële therapie die ook de andere, minder voorkomende, mutaties kan complementeren.

-> Gate control theory nader bekeken

Pijn is een functie van 2 processen

● Pijn wordt bepaald door 2 processen:
- Pijnreceptoren in huid en organen (route omhoog)
> info naar reeks van poorten (Gates)
> zenuwen langs ruggenmerg geven info door naar pijncentra in de hersenen
- Bij lichamelijke beschadiging: ervaren van gerelateerde cognities en emoties (route omlaag)
> selectedring van zenuwvezels: info vanuit hersenen langs ruggenmerg naar de poort
waar pijnsignalen het ruggenmerg binnenkomen

● Intensiteit van de pijn afhankelijk van de mate van activatie van de 2 processen
- Activering van de sensorische zenuwen (tussen plaats van pijn en ruggenmerg)
> poort wordt geopend, activatie van zenuwen naar pijncentra
> gewaarwording wordt als pijn herkend
- Emotionele en cognitieve factoren selectedren routes naar omlaag
> poort wordt geopend / gesloten, activatie van zenuwen naar pijncentra
> neurale impulsen naar de hersenen worden bevorderd / belemmerd
> pijnbeleving wordt vermeerder / verminderd
-> Intensiteit van de pijn = een functie van de 2 processen. Soms concurrerend, soms complementair!

Soorten zenuwen

● Nociceptoren
- Geleiden de pijngewaarwording van de plaats van verwonding naar poort in ruggenmerg
- Drie types: > A-deltavezels - Lichte aanraking mechanische en thermische prikkels
(type I en II) - Info over kortdurende, scherpe pijn (vb: kleine teen stoot)
- Heel sterke schadelijke prikkels
openen de poort - Ervaring is van korte duur
> Polymodale C-vezels - Geleiden traag
- Info over doffe, korte pijn, gedurende langere tijd gevoeld
- reagerend op meerdere types prikkels
- A-delta en C-vezels geleiden de info naar gebieden in het ruggenmerg „de substantia gelatinosa‟ (in wervelkolom: dorsale hoorns van het ruggenmerg)
> Zenuwimpulsen veroorzaken afgifte van de stof P > Door de stof P worden de T-vezels geselectederd (transmissevezels) sluiten de poort

● A-bèta vezels
- Geleiden ook tactiele info, meestal in relatie tot zachte aanraking
- Leveren info die bij het ruggenmerg concurreert met A-delta en polymodale C-vezels
- Werkwijze bij het oplopen van een verwonding
> A-deltavezels worden eerst geselectederd (pijnsignaal)
> Instinctieve reactie: wrijven op de plaats  A-bèta vezels worden geselectederd
> Geleiden info sneller dan C-vezels. Deze info bereikt de hersenen sneller dan de Cvezels
->vermindert de mate van selectedring die door de C-vezels alleen bereikt zouzijn

● T-vezels

- Geleiden de pijngewaarwording naar de hersenen

- Info van de A-deltavezels naar de thalamus en verder naar de cortex -> planning en handelingen om zich van de bron van de pijn te verwijderen

- Info van de C-vezels naar limbisch systeem, hypothalamus en autonome zenuwstelsel

> Limisch systeem: emotionele inhoud aan de pijnbeleving

> Hypothalamus: reguleert activiteit autonome zenuwstelsel

● Reticulospinale vezels

- Deze zenuwbanen sturen de neurale info van de hersenen via het ruggenmerg omlaag naar het spinale
poortmechanisme terugweg van de hersenen naar de poort

> Deze impulsen leiden tot afgifte van verschillende stoffen in de substantia gelatinose (en de hersenen. De belangrijkste stoffen zijn de endorfinen (lichaamseigen opiaten) -> Deze sluiten de poort, waardoor de hevigheid van de pijn die wordt gevoeld verzwakt.

De afgifte van endorfinen wordt echt ook beïnvloed door een aantal andere factoren:

- Het zich concentreren op de pijn catastroferen

- Emotionele en cognitieve factoren (vb optimisme, kalmte = meer endorfinen = poort
sluiten; angst, woede, depressie = minder endorfinen)

- Lichamelijke factoren (vb ontspanning = meer endorfinen)

Functioneel (wel onplezierig)
- Waarschuwing potentiële lichamelijke beschadiging > reflexmatige reactie bij het ervaren van pijn
Vb: hand op hete kookplaat

- Pijn is een signaal; Vb voor het begin van een ziekte (symptoon)

Patiënten met CUIP (congenital universal insensitivity to pain -> voelen geen pijn) overlijden meestal jongen

Destructief (en problematisch) bij lange duur

- Ten gevolge van chronische aandoening
- Na lichamelijke beschadiging soms nog aanwezig; Vb: Fantoompijn = pijn voelen na amputatie

Typen pijn: acute en chronische pijn

Chronische pijn

- langer dan 3 (/6) maanden
- langer dan de prognose vooropstelde
- Met duidelijke oorzaak (vb: Reuma) / Zonder duidelijke oorzaak (vb: sommige rugpijn)
- Chronische benigne pijn -> wijst op het zieke

Idiopatisch pijnsyndroom -> zit in je hoofd
Chronisch onhandelbare pijnsyndroom -> onhandelbaar
Chronisch pijnsyndroom (CPS) -> meest neutrale

De prevalentie van pijn

● Belangrijkste reden voor artsbezoek
- 40% van de bezoeken aan eerstelijnszorg
- 21% van een steekproef van patiënten die arts bezochten hadden gedurende langer dan 6 maanden pijn
- 80% meldde dat hun lichamelijk functioneren daardoor beperkt was

● Kosten: lichamelijk, psychologisch, economisch
- Directe kosten aan gezondheidszorg
- Indirecte kosten: ziekteverzuim, productieverlies

Lekentheorieën gezondheid – ziekte
Onderzoek van Bauman
● Hoe iemand het begrip gezondheid verklaart hangt samen met de eigen gezondheidstoestand

- Populatie ernstig zieken definieert gezondheid als:

-> Een overwegend gevoel van welzijn
-> De afwezigheid van symptomen
-> Handelingen waartoe een persoon in staat is

- Gezonde personen definiëren gezondheid als gezondheidsgedrag
-> Gezond eten, voldoende beweging, niet roken,...
● Hoe iemand het begrip gezondheid verklaart hangt samen met de leeftijd

- Ouderen definiëren gezondheid als melding van gezondheidsproblemen
- Jongeren definiëren gezondheid aan de hand van gezondheidsgedrag

Onderzoek van Blaxter

● Mensen kaarten diverse categorieën van gezondheid aan

- niet ziek (status) -> lichamelijke fitheid en vitaliteit
- bezitting -> psychosociaal welzijn, sterk zijn, snel genezen
- gedrag -> functie > goed voor jezelf zorgen, bewegen, gezond eten,...

-> De 3 dimensies van gezondheid (in de Westerse cultuur)
-> Gezondheid is meer dan iets lichamelijks, ook het psychosociaal welzijn maakt deel uit van gezondheid

De subjectieve beoordeling van gezondheid
● Gaat meestal via vergelijking met andere. De referentiegroep zijn mensen met ofwel een betere ofwel een slechtere gezondheid,
meestal van dezelfde leeftijdscategorie en SE-status. Vb: “Voor mijn leeftijd ben ik nog heel fit”

-> Gezondheid is een relatieve staat van zijn

● Elke beroepengroep in de gezondheidszorg geeft een ander accent aan gezondheid. Vb:

Gezondheid volgens cardioloog >

Wanneer je geen hartkwalen hebt. Gezondheid volgens kinesist > wanneer je goed kan bewegen en geen last hebt van letsels

2.2 Definitie van gezondheid door WHO (1947)
● Iedereen heeft recht op een positieve situatie
● 1978 WHO: wereldwijde strategie voor gezondheid voor iedereen in 2000 (= Doel, helaas niet gelukt).
- Dit heeft geleid tot beleidsdocumenten over gezondheid in vele landen. Ook in Vlaanderen
heeft dit geleid tot de Vlaamse gezondheidsdoelstellingen.
- Heeft de relatie tussen gezondheid en gedrag duidelijk gemaakt aan de wereld

● De Vlaamse gezondheidsdoelstellingen (1998)
- Specifieke, meetbare, algemeen aanvaarde doelstellingen
- Met realisatietermijn
“Gezondheid is een toestand van volledig lichamelijk, geestelijk en
sociaal welzijn en niet alleen de afwezigheid van ziekte.”

- Met accenten binnen het preventief gezondheidsbeleid
- Gegroepeerd in : -> Infectieziekten en vaccinatie

• Borstkankeropsporing
• Tabak, alcohol en drugs
• Ongevallen in de privésfeer (Vb: valpreventie bij bejaarden)
• Voeding en beweging
• Depressie en zelfdoding

Crossculturele perspectieven op gezondheid

● Opvatting „normale gezondheid‟ verschilt van cultuur tot cultuur en is afhankelijk van het economische, politieke en culturele klimaat van het tijdperk.

Vb: - Zwangerschap: gemedicaliseerd in het Westen, in derde wereld niet een medisch maar
natuurlijk proces

- Kijk op gedragingen in functie van tijdperk; Vb: roken  vroeger stoer om ergens binnen een
sigaret op te steken

- Definitie „normaal-ziek‟ heeft consequenties; Vb: wanneer obesitas erkent als chronische
ziekte -> gaan terugbetaling voor behandeling vragen

- Westen: lichaam, geest en de ziel vaak apart benadert
Afrikaanse landen: integratie van de 3 elementen, met 1 geneesarts

Levensduur, ouder worden

● De kijk op gezondheid wordt ook bepaald door de leeftijd; Vb: kleuters zien ernstige ziekte als een straf

-> Hangt samen met ontwikkelingspsychologie: De beschrijving van het ziekteconcept doorheen diverse ontwikkelingsfase

Modellen van gezondheid

● Opvatting over gezondheid = erg verschillend (individu, cultuur, sociale klasse, leeftijd,...)

● Veranderde opvattingen over gezondheid  invloed van levenswijze: persoonlijke component

-> invloed van samenlevingsvorm: maatschappelijke

● Vroeger: Gezondheid heel medisch

Nu: De maatschappij en onze levensstijl bepalen mee onze gezondheid (eetgewoonten, roken, tijdsdruk, status,...)

● 2 gezondheidsmodellen:

Het biomedisch model (diagnose-recept model)

-> Louter gericht op het biologische en op de bestrijding van ziekten veroorzaakt door externe ziekteverwerkers

-> Ook aandacht voor genetische dispositie (bepaalde mensen meer aanleg voor bepaalde ziekten door de genen)

-> Patiënt = slachtoffer van externe omstandigheden en ondergaat de behandeling passief

-> Lichaam en geest zijn 2 gescheiden entiteiten: - Emoties, cognities en gedrag zijn niet relevant in het genezingsproces, staan er volledig buiten

- Lichamelijke ziekte heeft wel een invloed op het algemeen welbevinden

-> Van dit model is men afgestapt, nu meer onderzoek in:

Het biopsychosociaal ziektemodel

-> Uitbreiding van het medisch model

-> Ontstaan omdat veel lichamelijke klachten niet biomedisch te verklaren zijn; Vb: Chronische lage rugpijn, chronische vermoeidheid,...

-> Psychosociale factoren van belang bij ontstaan en behandeling van ziekte; (Stressrijke situaties hebben effect op het immuunsysteem, gedrag en cognities hebben in vloed op de ziekte, leefstijl veranderen en therapietrouw zijn van belang bij de behandeling van de ziekte)

-> Multidisciplinaire aanpak (ook de gezondheidspscyholoog kan deel van het team zijn, meestal bij aanpak en preventie van ziekte)

Gedrag en gezondheid

● Ontstaan gezondheidspsychologie verbonden met de ontwikkelingen in de geneeskunde en de gezondheidszorg:

Van infectie ziekten (rond 1900) naar chronische ziekten:

-> Infectieziekten (Vb griep, tuberculose) Preventie: hygiëne

Oorzaak: bacteriën of andere duidelijke oorzaak
Behandeling: antibiotica

-> Chronische ziekten (Vb hart- en vaatziekten, diabetis)

Oorzaak: vaak multifactorieel, niet duidelijk wanneer je het
juist krijgt (psychosociale factoren, leefstijl,gedrag,...)
Behandeling: ermee leren leven. vaak behandelbaar maar niet
geneesbaar

● Gezondheid = „geschiktheid om te werken‟
- Artsen: „geschiktheid om te werken / aannemen van ziekterol‟
- Momenteel ook omgekeerd: „effecten van werkomstandigheden op de gezondheid‟
Vb: Lang op een bureau zitten, zwaar fysieke arbeid

● Aandacht voor „kwaliteit van leven‟
- Evaluatie niet alleen op basis van therapeutische werking
- Ook: wat is een aanvaardbare kwaliteit van leven?
- Wanneer ongeneesbaar, niet blijven behandelen, maar rest van leven kwaliteitsvol bieden

● Nieuwe gezondheidsbedreiging
- Toegenomen vergrijzing
- Toename lichamelijke aandoeningen zonder organische ziekteverklaring (invaliderend)
Vb: Chronische vermoeidheid syndroom (CVS), chronische rugpijn

● Patiënten worden mondiger
- Willen mee beslissen, hebben hun eigen mening op/uitleg voor de ziekte
- Wanneer negatieve gevolgen van behandeling wordt er alternatieve geneeskunde gezocht
door de patiënt

Molecular Defects in Human Diseases, Docent: J. Brouwer

Fragile X Syndrome (FXS) is een veelvoorkomende oorzaak van mentale beperkingen en een van de belangrijkste onderliggende oorzaken van autisme. Verder gaat de ziekte vaak gepaard met ADHD en FXTAS. Overerving van de ziekte is X-linked en komt voor bij 1 op de 4000 mannen en 1 op de 6000 vrouwen. Enkele van de meest voorkomende symptomen zijn:

 Mentale retardatie;

 Macro-orchidism (grote testes);

 Lang gezicht;

 Grote, uitstekende oren;

 Platvoeten;

 Terugkerende oorontsteking;

 Toenemende achterstand motorische ontwikkeling;

 Impusliviteit/oncontroleerbaarheid.

Voor de connective-tissue afwijkingen (testes, gezichtsvorm, etc.) is nog geen verklaring gevonden. Genetische achtergrond

Net als Huntington’s Disease is FXS een ziekte die veroorzaakt wordt door een instabiele trinucleotide repeat (TNR) in het DNA. Bij FXS-patiënten heeft een mutatie plaatsgevonden in de CGG-repeat voor het FMR1-gen op het X-chromosoom. Hierdoor is een insnoering zichtbaar op de lange arm van dit chromosoom. Gezonde mensen hebben maximaal 55 CGG-repeats, terwijl dit aantal bij FXSpatiënten boven de 200 ligt (figuur 1). Personen die tussen de 55 en 200 repeats hebben, hebben een premutatie. Deze personen hebben zelf geen FXS-symptomen, maar zijn wel drager van de ziekte. Het gen komt hoog tot expressie in het brein en de testes en een aantal splice-varianten van het mRNA kunnen symptomen veroorzaken die sterk lijken op FXS.

Figuur 1: Schematische weergave van het totale FMR1-gen. NLS = nuclear localization signal, KH1 = K Homology 1 domein (RNA-binding), KH2 - K Homology 2 domein (RNA-binding), NES = nuclear export signal en RGG = RNA-binding domein. De driehoek (links) geeft de plaats van de CGG-repeat-verlenging weer (groen = gezond, blauw = premutatie, rood = mutatie).

De GCC-repeat bevindt zich in de 5’ untranslated region (UTR) van het FMR1-gen (figuur 1). Het coderende gedeelte van gen blijft dus in theorie zelf intact bij FXS-patiënten. Bij personen met de volledige mutatie (> 200 repeats), worden alle CpG’s in de CGG-repeat en de FMR1-promoter gemethyleerd (figuur 2a, het mechanisme is niet bekend). Normaal komt het DNA van de repeat en de promter voor in een open toestand, zodat RNA polymerase kan binden. Methylatie van de CpG’s is echter een signaal voor eiwitten dat dit gedeelte van het DNA verpakt moet worden in heterochromatine (‘The Cell’, pagina 467-471), waardoor volledige silencing van het FMR1-gen optreedt (figuur 2b). FXS wordt dus niet veroorzaakt door een mutatie in het FMR1-genproduct, maar door totale afwezigheid van dit eiwit. Toediening van moleculen zoals A-azadC en PBA, kan dit heterochromatine weer openen, waardoor expressie van het FMR1 weer mogelijk wordt (figuur 2c). Dit heft echter ook silencing op van alle andere in heterochromatine gepakte genen, waardoor zeer veel andere complicaties (en zelfs overlijden van de patiënt) op kunnen treden. De methylatie van deze CpG’s wordt doorgegeven aan nakomelingen via maintenance methylases (epigenetica).

Behalve methylatie van GpG’s, draagt ook deacetylatie van de lysines in de histonstaarten van de nucleosomen bij aan de pakking van DNA in heterochromatine (histon code). Deacetylering van lysines brengt een positieve lading terug in de histonstaarten, waardoor de afstoting tussen nucleosomen verandert, wat de silencing van het FMR1-gen stimuleert.

Molecular Defects in Human Diseases, Docent: J. Brouwer

Naast RNA-bindende domeinen heeft FMRP ook een NLS (‘nuclear localisation signal’) en een NES (’nuclear export signal’) (figuur 1). Het kan dus de kern ingaan om daar mRNA’s te binden om ze vervolgens uit de kern te transporteren: het is dus een mRNA cargo protein. Het FMRP brengt de mRNA’s vervolgens naar de uiteinden van de dendrieten via het netwerk van microtubuli (figuur 5, microtubuli bepalen de vorm van neuronen: functie bepaalt de structuur en niet andersom). Behalve zijn RNA-bindende functie heeft FMRP ook een translatie-repressie functie. De mRNAmoleculen worden niet getransleerd zolang ze aan het FMRP gebonden zijn. Het FMRP brengt het mRNA dus naar een plaats waar het niet afgeschreven wordt. De reden dat dit gebeurt is om een snelle respons te kunnen creëren bij stimulatie van de uiteinden van de dendrieten. Wanneer de dendriet een signaal ontvangt van een axon, wordt het FMR gefosforyleerd (figuur 6a). De translatierepressie valt hierdoor weg. De mRNA’s worden nu dus direct afgeschreven aan de uiteinden van de dendrieten. Er kan hierdoor dus een zeer snelle respons ontstaan die uitsluitend afhankelijk is van translatiesnelheid en dus niet ook nog van transportsnelheid van de eiwitten over de microtubuli. De receptor die het signaal van de axonen ontvangt is ook een target-mRNA voor FRMP.

Figuur 6: a. Normale respons in de dendritische uiteinden: translatierepressie valt weg na stimulatie van de dendriet, waardoor de nieuwe eiwitten snel gemaakt kunnen worden. b. Stimulatie van dendrieten in FXS-patiënten: er is geen FMRP aanwezig, waardoor de snelle schakeling niet plaats kan vinden. Het signaal blijft te lang aan- ofwel uitstaan (Long Term Depression).

FMRP-functie in context: mentale retardatie in FXS-patiënten

Bij FXS-patiënten is het FMRP geheel afwezig, waardoor de hierboven beschreven snelle respons in de dendritische uiteinden niet mogelijk is (figuur 6b). Hierdoor kan de response lange tijd uitblijven (‘LTD: Long Term Depression of synaptic transmission’) of juist langere tijd aan blijven staan. De snelle responses die door FMRP bemiddeld worden, zijn echter essentieel voor de plasticiteit van de hersenen. Bij FXS-patiënten is de plasticiteit van de hersen daardoor zeer veel lager dan bij gezonde mensen, wat mogelijk de mentale retardatie in deze patiënten kan verklaren.

Fragile X Syndrome Colin Stok, Oktober 2013

Molecular Defects in Human Diseases, Docent: J. Brouwer

FMRP-functie in context: premutaties in het FMR1-gen

Er zijn een aantal diseased fenotypen die sterk gerelateerd zijn aan FXS. Deze ziekten komen voor bij mensen die de premutatie (50-200 repeats) hebben. Twee voorbeelden;

FXPOI: ‘Fragile X related primary ovarian in-sufficiency’. 20% van de vrouwen met de premutatie lijdt aan deze ziekte die vroege overgang als symptoom heeft

FXTAS: ‘Fragile X related tremor/ataxia syndrome’. 50% van de vrouwen met de premutatie van meer dan 70 repeats lijdt hieraan. Het is een neurodegeneratieve ziekte.

De precieze oorzaak van deze ziektes is niet bekend. Opvallend is wel dat bij mensen die de premutatie hebben, juist sterke upregulatie is van het FMR1-gen (figuur 7). Door deze hoge expressieniveaus, vindt mogelijk aggregatie plaats van de RNA-FMRP-complexen, waardoor een groot deel van het FMRP als nog zijn functie verliest doordat het wordt weggevangen in de aggregaten. Mogelijk is verlies van FMRP-activiteit aanleiding tot ziekten als FXPOI en FXTAS.

dooierzak, wordt ook de darm afgesnoerd. De allantois is de oerblaas. De dooierzak is continu met het endoderm van het embryo. Alleen ter hoogte van de navelstreng zou je nog een beetje endoderm zien van de dooierzak. In de vierde week zie je al wat knopjes, waaruit de orgaansystemen gaan ontstaan.

Het endoderm bestaat uit verschillende onderdelen, namelijk uit:

- de voordarm: keel, slokdarm, long, maag, (bij)schildklier, lever, alvleesklier, twaalf vingerige darm;

- de middendarm: grootste deel van dunne darm en deel van dikke darm; verbonden met dooierzak tijdens ontwikkeling;

- de einddarm: dikke darm, rectum, blaas, urethra.

De cloaca is eigenlijk een samenvoeging van de verschillende onderdelen van de einddarm. Het hart wordt uit het mesoderm gevormd.

Fysiologische navelbreuk = darmen zijn te groot om in de buikholte te ontwikkelen, dus deze structuren ontwikkelen zich tijdelijk daarbuiten. Dit begint ongeveer vanaf 6 tot 8 weken en duurt tot het midden van de 11e week (het proces moet uiterlijk bij 7 weken beginnen). Differentiatie van het mesoderm (deel 2): het paraxiale mesoderm en de ledemaatknoppen Gisteren hebben we naar het axiale component gekeken: de chorda dorsalis. Uit het paraxiale mesoderm worden somieten gevormd en daaruit worden vervolgens wervels, huid en spieren gevormd. Uit het intermediaire mesoderm ontstaat het urogenitaalsysteem en uit het laterale mesoderm ontstaan de lichaamsholte bekleding en het vasculaire systeem. Stuvia.com - De Marktplaats voor het Kopen en Verkopen van je Studiemateriaal

Je kunt wervels onderverdelen in caudale (3-5), sacrale, lumbale (5), thoracale (12) (dragen de ribben) en cervicale (7) wervels. Van craniaal naar caudaal zie je dat somieten worden afgesnoerd. Wanneer somieten nog gevormd moeten worden noem je dit presomitisch mesoderm. De somieten zorgen voor de organisatie van het

segmentale patroon. Je hebt twee typen: somitomeren (craniale gedeelte) en somieten. Ze worden gevormd uit het presomitisch mesoderm van craniaal naar caudaal, net zoals de meeste andere processen. De vorming van somieten wordt heel streng gereguleerd middels een moleculaire klok: Notch, FGF8 en WNt3a. Dus de somitomeren dragen bij aan de vorming van de schedel en de somieten aan de vorming van de wervels, ribben, huid (rug) en de skeletspieren (rug, lichaamswand en ledematen). Een mens heeft 44 somietparen. Iedere keer als de expressie van “klok”genen op een top is krijg je een nieuw paar somieten. Bij langere gewervelden zie je eenzelfde sinus, maar dit gaat veel sneller. Je kunt het aantal somieten gebruiken om te bepalen hoe oud een embryo is. Bij de mens worden de somieten aangelegd tussen dag 20 en dag 35 (= somitogenese). Bij de mens wordt in 6 uur ongeveer 1 somietpaar gevormd.

Wat gebeurt er met de somieten? Hoe gaat dat ook alweer? Als je iets later in de ontwikkeling kijkt zie je dat de somiet uiteen gaat vallen in verschillende structuren: sclerotoom (harde onderdelen, bot/wervels), dermomyotoom (huid- en spieronderdelen). Er is nu ook sprake van EMT, zodat de cellen mooi om de neurale buis kunnen migreren om de wervels te vormen. Sclerotoom: SSH en noggin zorgen ervoor dat inductie van het maken van ribben en de wervelkolom plaatsvindt. Dermatoom: bij het maken van huid en onderhuids bindweefsel speelt Neurotrophin-3 een belangrijke rol en bij het maken van de rugspieren en de spieren van de ledematen (= myotoom) speelt WNT een belangrijke rol.

De myoblasten gaan naar de ledemaatknoppen en deze gaan skeletspieren vormen, het myotoom gaat de rugspieren vormen, de sclerotoom de skeletstructuren en de dermotoom het onderhuidse bindweefsel.

Welke somiet wordt een halswervel, welke een lendewervel? Het gaat hier om de specificatie van de anterior (craniaal)- posterior (caudaal) as. Hoe wordt dit aangestuurd? Dit gebeurt al heel vroeg in de ontwikkeling, al voordat de somiet echt is aangemaakt (dus al voor de somitogenese) wordt dit bepaald, dus al in het presomitisch mesoderm. De homeobox (hox) eiwitten reguleren deze specificatie, en spelen dus een hele belangrijke rol. Ze beïnvloeden de expressie van genen, het zijn dus specifieke transcriptiefactoren. Deze genen zijn evolutionair geconserveerd. Ze zijn altijd aanwezig geweest om de specificatie van de as te reguleren. Ze heten allemaal wat anders, maar het zijn allemaal homologe eiwitten van elkaar. Ze liggen op een rijtje, van maximaal 13 genen, op het chromosoom. Je hebt 4 clusters op 4 chromosomen bij zoogdieren (A, B, C, D = paralogen). De genen worden na elkaar aangezet waarbij de laatst aangeschakelde de voorgaande afremt. De genen staan eerst aan in het hoofdgebied (3’ zijde) en langzamerhand meer caudaal (5’ zijde). Ze zijn gevoelig voor vitamine A (wat wordt geporduceerd in het staartgebied), caudale Hox genen zijn het minst gevoelig voor vitamine A. Als je vier genen hebt, kun je verschillende weefsels krijgen bij verschillende combinaties van de genen. Dus dit beïnvloedt weefselspecificatie, ze zullen elkaar steeds overlappen. Hoe verder je kijkt op de as, dus meer naar caudaal, hoe hoger het nummer van het gen dat aanstaat. Het hoogste hox nummer is eigenlijk het meest bepalend dit noem je het posteriore prevalentie concept (= posteriore Hox genen zijn dominant in functie t.o.v. anteriore Hox genen in overlappende expressie gebieden).

Bijvoorbeeld bij de ribvorming remt hoxa10 hoxb6, zo wordt bepaald dat de lumbale wervels geen ribben krijgen. Bij Hoxb6 overexpressie krijg je te veel ribben, dus ook lumbaal, hoxa10 kan het dan niet onderdrukken. En bij een te veel aan Hoxa10 krijg je juist helemaal geen ribben in het embryo.

Je kunt de ap-as op twee manieren veranderen: je kunt posteriorizeren (te veel aan vitamine A of te veel Hox genen, dus overexpressie, je krijgt dan een extra wervel met een rib dus wanneer je nog in de cervicale zone zit) en anteriorizeren (bij mutaties in RAR, dan wordt het vitamine A signaal niet doorgegeven of bij hox mutanten). Kleine transformaties worden meestal gedoogd door het lichaam.

De hoxgenen zijn ook betrokken bij het positioneren van de ledemaatknoppen. Armknoppen ontstaan anterior van Hox6 en beenknopen ontstaan posterior van Hox8. Hoe ontstaan deze knopjes? Deze worden gemaakt uit twee typen mesoderm: uit het paraxiale mesoderm (myotoom zorgt voor de ledemaatspieren) en uit het laterale mesoderm (zorgt voor de ledemaatbotten). Er is sprake van een continue interactie tussen paracriene factoren tijdens de vorming van ledematen. De eerste stap is dat uit het intermediare mesoderm FGF8 wordt afgegeven en deze induceert Fgf10. FGF10 induceert vervolgens in het laterale plaat mesoderm weer Fgf8 in het ectoderm. Fgf8 en 10 houden elkaar dus in stand en zorgen voor de proliferatie van de knop. Vervolgens induceert Fgf8 uit het ectoderm Shh in het laterale plaat mesoderm. Shh induceert dan Fgf4 in het ectoderm.

De FGFs behouden dus de cel proliferatie en de shh expressie. Op deze manier heb je constante proliferatie (in de AER) en specificatie (in de ZPA) van de ledemaatknop. De AER (apical ectodermal ridge) is nodig voor de proliferatie van de ledemaatknop, daarnaast worden er moleculen die de anterior posterior as specificeren tot expressie gebracht. Verder vindt er interactie plaats met eiwitten die de A-P as en de D-V as specificeren. Anterior is de duimzijde en het dorsale deel is de bovenkant.

De ZPA (zone of polarizing activity) zorgt met name voor specificatie. Shh remt duimvorming, dus de shh gradiënt neemt af naar de anteriore zijde.

Vorming van het centrale zenuwstelsel

De neurale buis, die gevormd wordt in de 4e ontwikkelingsweek, is de voorloper van het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg). De neurale buis ontstaat uit het ectoderm. Het ectoderm bestaat uit epiblast cellen die niet door de primitief streep zijn gemigreerd tijdens de gastrulatie. Hoe ontstaat ook alweer het neurale ectoderm? De chorda dorsalis speelt hierbij een belangrijke rol. Deze zorgt voor de inductie van de neurale plaat door het afgeven van SSH, FGF, noggin, chordin en follistatin (deze laatste drie voor remming van BMP-4, en remmen dus huidvorming). De neurale plaat zal uiteindelijk gaan omvormen tot de neurale goot, aan weerszijde zie je de neurale zijden/wallen, deze fuseren uiteindelijke aan de dorsale zijde waardoor de neurale buis ontstaat. De chorda dorsalis induceert de neurale plaat van craniaal naar caudaal, over de gehele lichaamsas. Dit heeft te maken met de aanleg van de chorda zelf, deze is ook van craniaal naar caudaal. Alleen bij een hoge concentratie van shh, noggin, chordin, follistatin, fgf en Wnt3a krijg je inductie van neuraal weefsel.

Er zijn twee typen krachten die zorgen voor de neurale buis sluiting: intrinsiek (neurale plaat, dus de cellen zelf die van vorm veranderen) en extrinsiek (somieten en non-neuronaal ectoderm). De somieten geven een stuwende kracht aan de neurale plaat. De sluiting begint altijd bij de cervicale zone (ongeveer in het midden), daarna gaat deze verder in anteriore en posteriore richting. Je hebt verder nog een derde sluitingspunt (beide uiteinden boven en onder). Dit gebeurt allemaal in de 4e week. Bij de sluiting van de neurale buis, ontstaan de neurale lijst cellen, deze laten los van de neurale dakplaat. Ook dit is een EMT proces. Uit het neurale epitheel laten wat cellen los die daarna door het hele lichaam gaan migreren. Er zijn heel veel neurale lijst afkomstige cellen: melanocyten, bindweefsel en botten van gezicht en schedel, huid van gezicht en nek, hersenvliezen, craniale en spinale zenuwknopen (ganglia), bijniermerg, glia cellen (non-neuronale steuncellen). Wanneer de neurale buis niet goed sluit, ontstaan neurale buis defecten (NBD). Je hebt twee soorten: craniaal (anencefalie) en caudaal (spina bifida).

Neurale buis defecten komen bij 1 op de 1000 neonaten voor. Zowel genetische als omgevingsfactoren spelen hierbij een rol. Het kan ook nog helemaal verkeerd gaan dit heet: craniorachischisis. Uit de neurale buis ontstaan onder andere de hersenen. Embryonale hersenstructuren zijn: het prosencephalon (later het telencephalon en het diencephalon), het mesencephalon en het rhombencephalon (later het metencephalon en het mylencephalon). Ook hierbij kunnen dingen fout gaan, een voorbeeld hiervan is holoprosenphalie, hierbij zijn de voorhersenen niet gesplitst in cerebrale hemisferen (er is sprake van een stoornis in de ventrale inductie).

Genen, eiwitten en cel differentiatie

Hoe wordt een embryo gemaakt? Iedere cel van een embryo heeft dezelfde genetische informatie, maar toch worden ze allemaal iets anders. Deze verschillen tussen cellen ontstaan door prikkels tussen en in deze cellen. Deze signalen veranderen de activiteit van de genen. De actieve genen bepalen welke eiwitten in een cel worden aangemaakt. De eiwitten bepalen de vorm en de eigenschappen van de cel.

Dit laatste heet cel specificatie, dit kan zowel autonoom (asymmetrische celdeling) zijn als niet-autonoom (inductie door een andere cel). Er zijn verschillende niveaus waarop je kunt ingrijpen voor genexpressie. Dit leidt tot heel veel verschillende soorten eiwitten die wel/niet tot expressie komen. De 4 niveaus zijn: transcriptie, wel/geen RNA processing, wel/geen mRNA translatie, wel/geen eiwitmodificatie? Enhancers en silencers selectedren en remmen de basale transcriptiefactoren d.m.v. specifieke transcriptiefactoren. Gaande weg de ontwikkeling van een embryo krijg je verschillende cellen. Twee hele belangrijke transciptiefactoren hierbij zijn: eiwit A = Cdx2 (voor trofectoderm) en eiwit B = Oct3/4 (voor inner cell mass). Deze eiwitten fluctueren heel erg, tot opeens het nette patroon verdwijnt, daarna krijg je stabilisatie van a of b expressie. Dit verschilt per cel en zo wordt bepaald wie wat wordt.

Dit is een van de eerste specificaties binnen een embryo. Waarschijnlijk is dit autonoom, maar dat is nog niet zeker. Een niet autonome specificatie wordt uitgevoerd d.m.v. morfogenen (bijvoorbeeld retinoine zuur). Zij bepalen de morfologie van een cel door het gedrag van de cel. Dit werkt door de positie van de cel en de gradiënten die door deze positie lopen. Op alle assen krijgt de cel dan informatie zodat ie weet wat ie moet worden. Het heeft dus te maken met de concentratie van een morfogen, hoe een cel zich gaat ontwikkelen. Daarnaast spelen drempelwaarden een rol.

Samenvatting

• Het endoderm ontwikkelt zich tot darm en daarvan afgeleide structuren.

• Het paraxiale mesoderm ontwikkelt zich tot somieten, de oersegmenten van het lichaam.

• Somieten ontwikkelen zich tot huid, wervels en spieren.

• Ledematen ontstaan uit paraxiaal en lateraal mesoderm en differentieren o.i.v. twee signaleringscentra, de AER en de ZPA.

• De chorda dorsalis induceert de vorming van de neurale buis en daarmee het centrale zenuwstelsel.

• De neurale lijst groeit weg van het dak van de neurale buis en vormt het perifere zenuwstelsel en andere cellen.

• Neurale buis defecten ontstaan vroeg tijdens de zwangerschap en worden veroorzaakt door genetische en omgevingsfactoren.

• Differentiële genexpressie t.g.v. autonome of niet autonome signalen leidt tot specificatie en vervolgens differentiatie van cellen.

Autisme: Is een pervasieve (diep doordringend) ontwikkelingsstoornis, dit is een stoornis die de
ontwikkeling op alle vlakken beïnvloedt. Een stoornis die de ontplooiing remt. Autisme is anders daneen mentale handicap = cognitieve die het meest verstoord is. Het gaat wel vaak gepaard met eenbijkomende ernstige ontwikkelingsachterstand.

- Is een handicap met vele gezichten: autisme zit aan de binnenkant.
- Het is een handicap die niet meteen zichtbaar is
- Is een sociaal gegeven.
- Een stoornis in combinatie met de omgeving. De andere manier van denken en reageren
van mensen met autisme is een handicap in onze samenleving
- Komt voor bij 1 op 400 mensen. Meestal mannen
- Genetische oorzaak
- Is een hersenstoornis; men spreekt over het “autistisch brein”.

- Bij mensen met autisme werken de hersenen anders waardoor zij anders denken en
anders reageren

- Een specifieke wijze van informatieverwerking, waardoor aan ervaringen een andere
betekenis wordt gegeven.

- Ze kunnen emoties van anderen niet waarnemen

De helft van alle mensen met autisme heeft ook een verstandelijke beperking. Hoe ernstiger de mentale handicap is, hoe hoger de kans dat een persoon ook autisme heeft. De andere helft is normaal begaafd. Een kleine minderheid is hoog begaafd.

Autisme Spectrum Stoornissen (ASS)

Klassiek autisme of syndroom van Kanner
Syndroom van Asperger
Desintegratiestoornis in de kindertijd
Andere autisme-achtige aandoeningen
Autistische trekken
Stuvia.com - De Marktplaats voor het Kopen en Verkopen van je Studiemateriaal

AUTISME = anders betekenis verlenen

Gevolgen op het cognitief niveau:
• Detailkijken, geen overzicht op gehelen
• Vastzitten op irrelevante details
• Letterlijk waarnemen: Mensen met autisme nemen taal letterlijk op.
• Problemen met plangedrag: impulscontrole, kan niet drinken zonder schouderklopje
• Tijdsrovend serieel denken = scannen
• Geen of beperkte “theory of mind”

• Er wordt een andere betekenis gegeven aan waarnemingen en indrukken

KENMERKEN VAN AUTISME

1. Stoornissen in de omgang met anderen (meest typerend kenmerk)
4 types:
- Het afzijdige of inalerte type

• Komt als onverschillig over vooral tegen leeftijdsgenoten. Aanvaarden toenadering van vertrouwde personen

• Weinig belangstelling voor mensen
• Instrumenteel contact: meetrekken van andere personen om een voorwerp te nemen
• Gaat op in eigen stereotiepe bezigheden
• Legt zelden contacten: zeggen weinig

• - Het passieve type: doen alles wat je wil maar als een robotje
• Gaat zelden spontaan interactie aan
• Staat “aan de zijlijn”
• Neemt zelf geen initiatief
• Doet vooral wat gevraagd wordt: maar je kan niet uitmaken als ze plezierbeleven

- Het actieve-maar-bizarre type

• Neemt actief initiatief tot sociaal contact
• Naïeve, vreemde, onaangepaste en eenzijdige manier van contact:

o Vb.: nijpen om contact te leggen

• Egocentrisch
• Kan moeilijk inspelen op anderen
• Vaak verwarring met gedragsgestoord of asociaal
• Vaak normaal begaafde leerlingen
• - Het sijf-formalistische of hoogdravende type

Vb.: weet niet welk kledij hij moet aandoen voor het gras

• Sociale problemen zijn heel subtiel
• Meestal bij iets oudere en vooral meer begaafde leerlingen (ev. diagnose Asperger)
• Overmatig beleefd en vormelijk
• Houden sterk vast aan sociale conventies
• Camoufleren soms hun moeilijkheden
• Overleven op aangeleerde “scripts”: weten hoe ze een gesprek starten (aangeleerd)