Vrouwelijke factoren

DAX1 (transcriptie factor)

Een van de factoren die het vrouwelijke genotype bepalen is Dax1. Dax1 (= dosage-sensitive seks reversal, adrenal hyperplasia, X-linked) is een orphan nucleaire receptor en het is gedupliceerd in Denys-Drash syndroom (je krijgt dan XY geslachtsreversie, zij worden dus vrouw). De functie van Dax1 is waarschijnlijk het onderdrukken van Sox9 en andere ongepaste mannelijke genen in de vrouw. Dax1 komt tot in expressie in de indifferentie gonade en daarna alleen nog maar in het ovarium. Dax1 is een transcriptiefactor en behoort tot de nucleaire hormoon receptor familie. Wat bindt er nou aan deze transcriptiefactoren? Liganden: steroïden (zoals oestrogenen, progesteron, androgenen, glucocorticoiden en mineralocorticoiden); retinoine zuren; vetzuren; prostaglandinen; thyroid hormonen; leukotrienen; onbekend  orphan receptoren. Van Dax1 is er dus nog niet duidelijk wie er aan bindt. Normaal is het zo dat Dax1 Sox9 remt, waardoor je geen mannelijke genen krijgt, en in het geval van een XY met Dax1 duplicatie remt SRY Dax1, maar door de extra dosis Dax1 wordt Sox9 toch geremd en krijg je ook een vrouw, doordat de gonaden zich niet ontwikkelen. Dus in een normale man remt SRY Dax1.

Functionele disomie = beide Dax1 genen zijn actief, dit kan ontstaan door een translocatie van de korte arm van chromosoom X. Wnt4 (= glycoproteine)

Dit signaaleiwit (van de Wingless familie) is essentieel bij de ovarium ontwikkeling. Bij te veel Wnt4 (genduplicatie) krijg je XY geslachtsreversie. Wnt4 selectedert Dax1. Verder leidt SRY (Sox9?) tot downregulatie van Wnt4 en Dax1. Het mannelijke en vrouwelijke houden elkaar dus in evenwicht.

De vrouwelijke gonaden (testis) en afvoerbuizen (buis van Wolff is gedifferentieerd) lijken sterk op de mannelijke in Wnt4 knockout muizen -> geslachtsreversie. Daarnaast zie je de buis van Wolff bij kleuring van Pax2, dus het bevindt zich niet alleen in de nier en ureter. R-spondin1 werkt samen met Wnt4, samen zorgen ze tot ophoping van beta catenine. Zo kan Dax1 worden afgeschreven.

Dit leidt dus tot een goede ontwikkeling van de vrouw. Door mutaties in R-spondin1 krijg je XX geslachtsreversie. Familie F: door een guanine insertie krijg je een frameshift en daardoor een stopcodon na 10 aminozuren. Sporadische mutatie AN: homozygote deletie van 2752 baseparen -> geen exon 4 -> geen normale isoform van RSPO1 en verminderde expressie van beta catenine. Zonder R-spondin1 kun je niet goed ontwikkelen tot vrouw.

AMH (zowel endocriene als paracriene factor)

Anit-Mullerian hormoon, deze zorgt voor de regressie van de buis van Muller in de man. Dit hormoon wordt uitgescheiden door de Sertoli cellen. Het is een cel signalerend eiwit en behoort tot de TGF familie. De expressie van AMH wordt gereguleerd door sox9, wt1, sf1 en GATA4. AMH kan via de bloedbaan ook in de buis van een mogelijk tweede embryo komen, dit komt door de gedeelde bloedvoorziening. In dat geval wordt de buis van Muller in een XX embryo afgebroken door de AMH van het XY embryo.

Als er een mutatie in de Amhr2 receptor of in de Bmpr1a receptor zit, wordt de buis van Muller niet afgebroken, er is dan sprake van AMH receptor deficiëntie!!

AMH bindt aan de AMH-receptor waardoor het MMP2 gen wordt afgeschreven en je MMP2 (matrix-metalloprotease )krijgt. Hierdoor regresseert de buis van Muller. Totaalplaatje:

Toevoeging: SRY remt dus Wnt4 en Dax1 en Dax1 remt Sox9. Verder remmen beta catenine en sox9 elkaar.