Het immuunsysteem en kanker

T-lymfocyten kunnen selectief kankercellen herkennen en vervolgens doden. Antilichamen spelen een minder belangrijke rol in de afweer tegen tumorcellen.

Er blijkt vaak een groter risico te zijn voor bepaalde soorten kanker bij mensen met immuundeficiënties. Het aantal waargenomen gevallen van bepaalde kankertypen bij deze patiënten kan worden uitgezet tegen het aantal gevallen in patiënten met een werkend immuunsysteem. Hieruit kan een “observed/expected”-ratio berekend worden, zoals weergegeven in tabel 1.

Tumor immunesurveillance wordt uitgevoerd door speciale Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs). Hoe meer TIL’s aanwezig zijn, hoe beter de patiënt de tumor kan bestrijden en hoe langer hij/zij dus in leven blijft. Soms zijn er echter niet genoeg TIL’s aanwezig. Dit kan komen door het ontbreken van een danger signaal. Een danger signaal is nodig voor een goede T-response, omdat dit signaal helpt bij het selectedren van rustende dendritische cellen (DC’s) die nodig zijn voor activatie van cytotoxische T-cellen (figuur 1). Eén signaal kan leiden tot activatie van zeer veel T-cellen (proliferatie in de draining lymph node).

Naast een danger signaal is ook binding van een CD4+ TH1-cel nodig voor de activatie van DC’s. De binding van CD40 op de DC en CD40-ligand op de TH1-cel is hiervoor essentieel. De geselectederde DC kan vervolgens cytotoxische T-cellen selectedren. Zowel CD4+ als CD8+

T-cellen zijn dus belangrijk.

Tumorantigenen zijn meestal eiwitten met mutaties (tumor-specifieke antigenen), of eiwitten die in veel grotere mate tot expressie komen dan in gezonde cellen (tumorgeassocieerde antigenen). Bepaalde tumoren in de eierstokken, die voorkomen bij het

Paraneoplastic Syndrome, zijn een voorbeeld van tumoren met abnormale eiwitexpressie. Deze tumoren hebben namelijk hoge expressie van een onco-neuro eiwit dat normaal alleen in Purkinje cellen in de hersenen voorkomt. T-cellen worden vervolgens ingezet tegen de onco-neuro eiwitten in de eierstokken, waardoor de tumoren meestal in grootte afnemen. De Purkinje cellen hebben echter ook expressie van dit eiwit en worden hierdoor ook aangetast. Hierdoor kan schade aan het zenuwstelsel een ongewenst gevolg zijn van de immuunrespons.

Een ander voorbeeld is allogene stamceltransplantatie bij leukemiepatiënten, waarbij de stamcellen uit het bloed van een donor komen en niet uit bloed van de patiënt zelf. De donorcellen kunnen de eventueel nog aanwezige leukemiecellen opruimen (Graft versus Leukemia), maar ze kunnen ook de gezonde cellen van de patiënt aanvallen (Graft versus Host Disease). Tegenwoordig worden daarom vaak T-cellen van de patiënt zelf geïsoleerd, geselecteerd en vervolgens weer terug ingebracht (autologe stamceltransplantatie).

Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door het HPV-virus. Wanneer dit virus zich in het genoom van de gastheer inbouwt, verliest het één van zijn genen (E2, zie figuur 2). Dit heeft zeer hoge expressie van E6 en E7 tot gevolg. Deze eiwitten kunnen binden aan tumorsuppressor eiwitten p53 en Rb in de gastheercel, wat als gevolg heeft dat de kans op tumoren vergroot wordt. De meeste tumor-specifieke antigen komen voort uit virale infecties zoals die met het HPV-virus.

migratie van antigeen presenterende cellen (APC’s) en stimulatie van CD4+ en CD8+ Tcellen zijn belangrijk. De T-cellen moeten vervolgens migreren naar de tumorcellen en deze herkennen en vernietigen. Aan al deze condities wordt echter niet altijd voldaan. De cellen van het immuunsysteem zijn in sommige gevallen bijvoorbeeld wel aanwezig, maar zijn ignorant. Dit houdt in dat ze de tumorcellen niet kunnen herkennen door bijvoorbeeld fysieke barrières en hierdoor geen cellulaire respons starten (geen danger signals). Ook kunnen de T-cellen indifferent zijn. Ze kunnen de tumor dan wel herkennen, maar worden lokaal onderdrukt door aanwezigheid van Treg-cellen. Een lage CD8/Treg-ratio gaat meestal gepaard met een lage overlevingskans. Zowel ignorance als indifference van T-cellen geven de tumor de kans om het imuunsysteem te ontsnappen (figuur 1). Soms doen tumorcellen dit zelfs actief door zelf te veranderen of de expressie van MHC I te verlagen, waardoor antigenen niet meer herkend kunnen worden door CD8+ T-cellen.

Er zijn drie mogelijke scenario’s wanneer een immuunrespons wordt ingezet tegen een tumor. In het meest gunstige geval kunnen de tumorcellen geheel geëlimineerd worden door de aanwezige immuuncellen. In andere gevallen treedt een evenwicht op waarbij immuuncellen de tumor proberen te bestrijden, terwijl de tumor zelf veranderingen ondergaat. Er vindt tijdens deze fase vaak selectie plaats van tumorcellen die door genetische instabiliteit kunnen ontsnappen aan de effecten van T-cellen. Als dit succesvol is, kan dit zelfs leiden tot escape van de tumor aan de immuunrespons. dit is samengevat weergegeven in figuur 3

Via twee typen immunotherapeutische therapiën kunnen we ons beschermen tegen bepaalde, met name door virussen veroorzaakte, tumoren:

-> Passieve therapiën berusten op beenmergtransplantaties en vaccinatie met tumor-specifieke antilichamen van een donor of kunstmatig geproduceerde antlichamen. Het lichaam kan zelf geen effectorcellen maken na passieve therapie.

-> Actieve therapieën stimuleren het eigen immuunsysteem. Voorbeelden worden besproken in de paragrafen hierna. Checkpoint antilichamen verwijderen bijvoorbeeld de remming/suppressie door bijvoorbeeld Treg-cellen van de afweerreactie van de patiënt, waardoor de tumorspecifieke

T-cellen nu zonder remming de tumor kunnen vernietigen. Dit is alleen mogelijk als patiënten van zichzelf al een immuunrespons tegen de tumor opwekken. Als ze in eerste instantie al geen T-cellen hadden aangemaakt heeft deze techniek geen zin. Transfer van tumor-specifieke T-cellen van de patiënt zelf is een andere manier van actief bestrijden van tumoren. Buiten het lichaam worden tumor-specifieke T-cellen geselecteerd en gemultipliceerd, waarna ze worden ingebracht in de patiënt (figuur 4).

Een andere manier waarop de tumor-specifieke T-cellen kunnen worden geselecteerd is door een kleine hoeveelheid tumorweefsel af te nemen en deze samen met bepaalde lymphocyten te kweken in co-cultures (figuur 5). Met bepaalde essays kan vervolgens een cultuur met T-cellen teruggeplaats worden.

Vaccinatie tegen bepaalde tumoren is ook mogelijk. Er kan hierbij gekozen worden uit een groot scala aan mogelijkheden. Mogelijkheden liggen van injectie van peptiden tot injectie van gemodificeerde tumor cellen. Over het algemeen is het echter makkelijker om kleine moleculen te injecteren. Bij immunotherapie met Synthetic Long Peptides wordt bijvoorbeeld een antigen in kleine peptiden geknipt, welke vervolgens geïnjecteerd kunnen worden in de patiënt. Een aantal van deze peptide fragmenten kunnen het gewenste epitoop bevatten voor T-cellen om aan te binden. Figuur 6 geeft het principe weer.

Immuunresponses tegen tumoren zijn dus mogelijk en kunnen worden ingezet tegen tumour-specifieke (TSA) of tumour-geassocieerde (TAA) antigenen. Er zijn meerdere toekomstige mogelijkheden voor therapieën aanwe